谷胱甘肽通过宿主-微生物组互作与CAR通路缓解肝损伤的机制研究

本研究针对外源性谷胱甘肽(GSH)能否通过宿主-微生物组与肝脏互作缓解应激损伤的科学问题，由研究人员通过体内(断奶仔猪)和体外(AML12细胞)模型展开探索。结果表明，GSH干预能显著改善肝脏抗氧化能力与免疫功能，促进CAR核转位调控解毒基因，并优化结肠益生菌群结构。体外实验进一步证实GSH通过CAR依赖性通路缓解氧化应激，为肝损伤防治提供了新视角。

　　

谷胱甘肽(GSH)是一种强效的抗氧化剂，负责调控机体的氧化应激水平，但外源性补充GSH是否能够通过宿主-其体内微生物组以及肝脏之间的复杂相互作用来减轻应激损伤，此前尚不明确。为了阐明GSH的调控机制，这项研究分别采用了体内和体外两种应激损伤模型：体内模型是28日龄的断奶仔猪，而体外模型则使用了alpha小鼠肝12(AML12)细胞系。

研究人员将35头健康的断奶仔猪（平均体重为(9.52±0.20) kg）随机分组，在为期4周的饲养期间，分别给它们饲喂添加了0.01%、0.03%或0.06% GSH的日粮。接着，在第28、30和32天时，通过腹腔注射百草枯(PQ)来诱导肝损伤。在体外实验中，则用叔丁基过氧化氢(tBHP)处理AML12细胞来模拟氧化应激，并利用一种名为CINPA1的抑制剂来特异性抑制组成型雄甾烷受体(CAR)的活性。

研究结果揭示，PQ攻击成功诱导了仔猪肝脏的形态和功能损伤，具体表现为抗氧化能力和免疫功能的显著下降。值得关注的是，外源性GSH的处理显著提高了血清中的CD4⁺/CD8⁺ T淋巴细胞比率、GSH含量、免疫球蛋白A以及白细胞介素-10的水平，同时降低了促炎因子的分泌及其基因表达，从而有效缓解了肝损伤。更进一步地，GSH处理显著促进了CAR蛋白向细胞核内的转运，并调控了与解毒过程相关基因的表达，以应对肝脏炎症。此外，GSH处理还改善了结肠微生物的多样性，增加了诸如UCG_002、Christensenellaceae_R_7_group、Prevotellaceae_NK3B31_group、Prevotella、Oscillospira和unclassified_UCG_010等有益菌群的相对丰度。

在体外实验部分，结果同样表明，使用3 mmol L^?1的GSH能够增强CAR信号通路及相关抗氧化基因的表达，并抑制tBHP诱导的AML12细胞内活性氧(ROS)的产生。然而，当使用CINPA1抑制CAR的活性后，GSH缓解tBHP所致氧化应激损伤的保护作用便被阻断了。这些发现综合表明，外源性GSH治疗能够通过宿主-微生物组之间的相互作用以及一条依赖CAR的信号通路，有效减轻断奶仔猪的肝损伤。