拉武利珠单抗在孕早期暴露的安全性分析：一项阵发性睡眠性血红蛋白尿症病例报告

本刊推荐：为解决新型补体C5抑制剂拉武利珠单抗在妊娠期安全性数据缺乏的问题，研究人员开展了一项病例研究。结果显示，在胚胎发育敏感期暴露于拉武利珠单抗的PNH患者，其妊娠结局良好，新生儿未出现异常。该研究为临床用药提供了重要参考依据。

　　

在血液系统罕见病领域，阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）一直被视为妊娠期的"高危杀手"。这种由糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚连蛋白缺失导致的获得性造血干细胞克隆性疾病，不仅会引起慢性溶血性贫血，更危险的是可能引发致命性血栓形成。回顾历史数据令人触目惊心：在补体抑制剂问世前，PNH孕妇死亡率高达20%，主要死因就是血栓栓塞事件。

转折点出现在补体C5抑制剂依库珠单抗（eculizumab）的应用时代。这种靶向治疗药物能特异性阻断补体终末通路，显著降低血栓风险，使PNH女性患者安全度过妊娠期成为可能。然而随着药学发展，新一代长效C5抑制剂拉武利珠单抗（ravulizumab）因其50天的半衰期和8周给药间隔的便利性，已逐渐取代依库珠单抗成为非妊娠PNH患者的标准治疗。但一个关键问题悬而未决：这种通过增强与新生儿Fc受体结合来实现长效作用的新药，对胎儿是否安全？

正是这一临床困境，促使维也纳医科大学的研究团队对一例意外妊娠的PNH病例进行了深入分析。该研究发表于《血液学年报》（Annals of Hematology），首次详细报道了拉武利珠单抗在胚胎发育关键期的暴露情况及其对母婴结局的影响。

研究团队采用了个案报告的研究方法，详细记录了一名33岁PNH患者的临床历程。该患者2016年确诊PNH，2017年开始依库珠单抗治疗，2019年转为拉武利珠单抗维持治疗。关键节点出现在2024年5月，患者于孕11周时发现意外妊娠，而末次拉武利珠单抗给药时间恰为孕3周——正处于胚胎器官形成的关键时期。研究团队立即调整治疗方案：停用拉武利珠单抗，改用依库珠单抗（诱导期600mg/周×4周，维持期900mg/2周），并联合低分子肝素（LMWH）抗凝治疗。通过定期监测乳酸脱氢酶（LDH）、血红蛋白水平和PNH克隆大小等指标，评估疾病控制情况。

妊娠过程与疾病控制

研究数据显示，从拉武利珠单抗转换为依库珠单抗后，患者LDH水平始终维持在1.5倍正常值上限（ULN）以下，血红蛋白虽呈现妊娠生理性下降趋势，但无突破性溶血事件发生。值得注意的是，该患者无需如部分孕妇那样增加依库珠单抗剂量，标准剂量即能有效控制疾病。抗凝治疗方面，因孕13周出现胎盘后血肿伴阴道出血，LMWH剂量曾从4000IU暂时减至2000IU，至孕29周恢复原剂量，未再发生出血并发症。

产科结局与新生儿评估

产科监测显示胎儿发育正常，虽然超声提示大于孕周（LGA）可能，但实际分娩结果证实胎儿发育指标均在正常范围。孕39周因引产过程中出现阴道出血增多和胎心异常，行急诊剖宫产。男婴出生体重3580g（SDS 0.33），身长53cm（SDS 0.58），头围35.5cm（SDS 0.18），Apgar评分9/9/10分，脐动脉pH 7.37，无围产期并发症。新生儿完全母乳喂养，出生后第3日体重下降8%，第4日体重增长70g，体温维持在36.5-37.5°C，出院时一般情况良好。

产后管理与随访

产后3周，母亲重新换回拉武利珠单抗治疗，LMWH预防性抗凝持续至产后6周。产后期间曾发生乳腺炎引发突破性溶血，经抗生素治疗后控制。2024年12月切换回拉武利珠单抗后，血红蛋白和LDH水平均恢复正常范围。

讨论与意义

本研究首次系统阐述了拉武利珠单抗在孕早期暴露的实际临床结局。特别值得关注的是，给药时间覆盖了胚胎器官形成最敏感的窗口期，但新生儿未出现任何结构异常或功能异常。这一发现与Hochsmann等报告的6例妊娠数据相互印证，初步支持了拉武利珠单抗在妊娠期的安全性。

从药理学角度，IgG类药物可通过胎盘屏障进入胎儿循环已得到证实（依库珠单抗在脐血中可检测到），但拉武利珠单抗的胎盘透过性尚不明确。本案例中，末次给药至分娩间隔长达36周，基于其50天的半衰期推算，分娩时母胎血中应已无药物残留，这为观察药物远期影响带来了局限。然而，胚胎发育关键期的暴露未产生不良后果，本身具有重要提示意义。

研究同时揭示了PNH妊娠管理的多个关键点：补体抑制治疗需持续整个妊娠期；抗凝方案需根据出血风险动态调整；产后是疾病复发的高危阶段，需要密切监测。值得注意的是，该患者PNH克隆规模虽大（粒细胞克隆最高达97%），但补体抑制治疗下始终未出现显著贫血，提示个体化治疗的重要性。

当然，本研究作为单例报告存在局限性：无法评估拉武利珠单抗在妊娠中晚期暴露的影响；也不能完全排除药物可能存在的远期效应。目前在美国注册的拉武利珠单抗妊娠观察研究（NCT06312644）刚于2024年12月启动，短期内难以获得大样本数据。

综上所述，这项研究为临床医生处理PNH患者意外妊娠提供了重要参考。在缺乏高级别证据的情况下，每例详细记录的病例都是宝贵的临床决策依据。拉武利珠单抗因其给药便利性，若能证实其在妊娠期的安全性，将极大改善PNH女性的生育管理体验。未来需要更多病例积累和长期随访，才能最终确立拉武利珠单抗在妊娠PNH治疗中的地位。