基于cIMPACT-NOW更新8的1p缺失在脑膜瘤分级中的重新评估及临床意义

本刊推荐：为解决传统脑膜瘤分级存在观察者间差异及过度治疗风险的问题，研究人员开展针对1p缺失、CDKN2A纯合缺失和TERT启动子突变等分子标志物的验证研究。结果表明63%组织学WHO 2级脑膜瘤缺乏1p缺失，支持其降级以避免过度治疗；同时发现1p缺失在WHO 3级脑膜瘤中占比达85%，可作为更广泛的风险分层指标。该研究为cIMPACT-NOW更新8的临床应用提供了重要循证依据。

　　

在神经肿瘤领域，脑膜瘤作为最常见的中枢神经系统肿瘤，其准确分级直接关系到临床治疗策略的选择和患者预后评估。传统上，脑膜瘤的分级主要依赖于组织学特征，如核分裂象计数和脑组织侵犯等。然而，这种基于形态学的方法存在明显的局限性：不同病理医师之间对核分裂象计数的判断可能存在显著差异，而脑组织侵犯的判定也常常面临挑战。更重要的是，单纯依靠组织学特征可能导致部分低风险肿瘤被过度诊断为高级别，从而引发不必要的强化治疗，给患者带来额外的负担。

随着分子病理学的发展，第五版WHO中枢神经系统肿瘤分类（CNS5）首次将TERT启动子突变（TERTp mt）和CDKN2A纯合缺失（CDKN2A HD）纳入脑膜瘤WHO 3级的独立诊断标准。与此同时，cIMPACT-NOW（旨在为CNS肿瘤分类提供分子和实用方法的联盟）更新8建议将1p和22q缺失作为具有WHO 1级形态学特征的脑膜瘤升级为WHO 2级的分子标准。这些进展标志着脑膜瘤诊断正逐步从纯形态学向整合分子特征的方向转变。

尽管已有研究证实22q缺失在各级别脑膜瘤中普遍存在，但1p缺失在脑膜瘤分级中的具体价值和临床应用可行性仍需进一步验证。特别是考虑到日本人群可能存在的独特流行病学特征，以及全球范围内分子检测技术可及性的差异，开展针对特定人群的验证研究显得尤为重要。

正是在这样的背景下，东京女子医科大学的研究团队在《Brain Tumor Pathology》上发表了他们的最新研究成果。该研究通过对32例连续手术的WHO 2级和3级脑膜瘤病例进行系统的分子分析，旨在评估1p缺失在脑膜瘤分级中的实际应用价值，并探讨其与其他已知分子标志物的关系。

关键技术方法

研究团队选取东京女子医科大学医院2021-2024年连续的32例WHO 2级和3级脑膜瘤手术病例，采用多重连接探针扩增技术（MLPA）检测1p缺失（以缺失超过5%为临界值），同时通过MLPA分析CDKN2A纯合缺失和Sanger测序检测TERT启动子突变，结合临床随访数据评估分子标志物与肿瘤复发的关联性。

研究结果

1p缺失在脑膜瘤分级中的分布特征

研究发现，1p缺失在WHO 2级和3级脑膜瘤中的分布存在显著差异。在19例WHO 2级脑膜瘤中，仅有7例（37%）检测到1p缺失，而其余12例（63%）则保持1p完整。与此形成鲜明对比的是，在13例WHO 3级脑膜瘤中，11例（85%）表现出1p缺失。这一发现表明，大多数传统组织学诊断为WHO 2级的脑膜瘤实际上可能并不具备高级别分子特征。

分子标志物的相互关系

研究还深入分析了不同分子标志物之间的关联性。CDKN2A纯合缺失在WHO 3级脑膜瘤中的检出率为46%（6/13例），其中83%（5/6例）与1p缺失同时存在。相比之下，TERT启动子突变在WHO 3级脑膜瘤中的检出率较低，仅为15%（2/13例），且与1p缺失呈互斥关系。这种分子标志物的分布模式提示，1p缺失可能是一个更为广泛的高风险脑膜瘤指标。

临床预后意义

从临床预后来看，1p缺失与肿瘤复发之间存在一定关联。在所有脑膜瘤病例中，1p缺失肿瘤的复发率为62.5%，而1p完整肿瘤的复发率为16.7%。当仅分析WHO 2级脑膜瘤时，1p缺失组的复发率为28.6%，1p完整组为16.7%。虽然这一差异在统计学上可能不显著，但趋势表明1p缺失可作为区分低风险和高风险脑膜瘤的分子指标。

与传统分级参数的比较

研究团队还对比了分子标志物与传统分级参数的表现。单凭核分裂计数（≥4/10 HPF）定义的WHO 2级脑膜瘤占比为52.6%，而单凭脑组织侵犯定义的占比为15.8%。Ki-67增殖指数虽然与WHO 3级脑膜瘤相关，但与1p状态并无明显相关性。这些结果进一步证实了传统组织学分级方法的局限性，强调了分子标志物在脑膜瘤整合诊断中的重要性。

研究结论与意义

该研究的核心发现是，依据cIMPACT-NOW更新8的建议，63%的传统组织学WHO 2级脑膜瘤可能因缺乏1p缺失而被降级为WHO 1级或归类为"非特指型脑膜瘤"。这一发现具有重要的临床意义，因为它可能帮助避免对低风险脑膜瘤患者的过度治疗，减少不必要的治疗相关并发症，同时优化医疗资源的分配。

值得注意的是，1p缺失在WHO 3级脑膜瘤中的高频率（85%）出现，远高于CDKN2A纯合缺失（46%）和TERT启动子突变（15%）的检出率。这一现象表明，1p缺失可能是一个更为敏感的高风险脑膜瘤标志物，有望在未来脑膜瘤风险分层系统中发挥核心作用。

然而，研究也存在一定局限性，如未纳入WHO 1级脑膜瘤病例，且1p缺失与复发的关联在WHO 2级亚组中不够显著，这可能与日本人群的特有特征或样本量较小有关。此外，分子检测技术在日本的普及度以及中低收入国家的可及性也是实际应用中需要考量的因素。

展望未来，开发更便捷、经济的1p状态检测方法（如荧光原位杂交技术替代性免疫组化标志物或人工智能算法）将有助于推动分子分级在临床实践中的广泛应用。同时，需要更大样本量的多中心研究来进一步验证1p缺失在不同人群中的预后价值，为脑膜瘤的精准医疗提供更坚实的证据基础。

这项研究不仅验证了cIMPACT-NOW更新8建议的临床适用性，也为脑膜瘤的分子分型提供了新的思路，标志着脑膜瘤诊断正朝着更加精准、个性化的方向迈进。