新辅助免疫化疗后ypStage I期食管癌辅助免疫治疗未能改善生存：一项真实世界研究

本研究针对新辅助免疫化疗(NICT)后达到ypStage I期的食管癌(EC)患者，探讨辅助免疫治疗(AIT)的必要性。通过对157例患者的回顾性分析，发现AIT未能显著改善3年总生存率(3-y OS)和3年无病生存率(3-y DFS)。研究为低肿瘤负荷患者避免过度治疗提供了重要循证依据，对临床实践具有指导意义。

　　

在全球范围内，食管癌仍然是威胁人类健康的重大疾病，尤其局部晚期食管癌患者的治疗效果一直不理想。尽管新辅助放化疗(NCRT)后手术已成为标准治疗方案，但即使达到病理完全缓解(pCR)的患者，仍有相当比例会出现复发转移，这暴露了现有治疗策略在系统性控制方面的不足。随着免疫检查点抑制剂在晚期食管癌治疗中展现出显著疗效，研究者开始探索将PD-1抑制剂应用于新辅助治疗阶段。然而，当患者经过新辅助免疫化疗(NICT)后达到ypStage I期(ypT0-2N0M0)这一理想疗效时，是否还需要继续使用辅助免疫治疗(AIT)维持一年？这个问题成为临床实践中亟待解决的重要课题。

为了回答这一关键问题，来自中山大学肿瘤防治中心的研究团队开展了一项回顾性研究，该研究结果近期发表在《Cancer Immunology, Immunotherapy》杂志上。研究人员收集了2019年至2024年间在该中心接受NICT治疗后达到ypStage I期的157例食管癌患者的临床资料，其中36例接受了AIT治疗，121例未接受辅助治疗(NAT组)。研究采用倾向评分匹配(PSM)和逆概率处理加权(IPTW)等统计方法平衡组间基线差异，比较了两组患者的生存结局。

研究采用的主要技术方法包括：从前瞻性维护的数据库中检索符合条件的患者临床资料；通过病理学检查确认手术标本的病理分期；采用定期随访监测患者生存状况；运用倾向评分匹配和逆概率处理加权统计方法平衡组间差异；使用Kaplan-Meier法和Cox回归模型进行生存分析。

生存 outcomes

研究结果显示，在中位随访24.43个月时，未匹配队列中NAT组的3年总生存率(3-y OS)为93.53%，而AIT组为87.68%(p=0.76)；3年无病生存率(3-y DFS)分别为86.38%和84.17%(p=0.60)。

经过PSM匹配后，NAT组的3-y OS为91.95%，AIT组为87.68%(p=0.81)；3-y DFS分别为88.58%和84.17%(p=0.45)。IPTW校正后的分析同样显示两组间无显著差异：NAT组加权3-y OS为93.74%，AIT组为87.76%(p=0.76)；加权3-y DFS分别为87.96%和79.08%(p=0.60)。

Cox回归 analyses

单因素Cox回归分析显示，在未匹配队列中，AIT对总生存的风险比(HR)为1.290(95%CI 0.258-6.430, p=0.757)，对无病生存的HR为1.320(95%CI 0.469-3.730, p=0.597)。PSM后，AIT对OS的HR为1.270(p=0.810)，对DFS的HR为1.720(p=0.459)。IPTW校正后，AIT对OS的HR为1.760(p=0.536)，对DFS的HR为2.230(p=0.207)。多因素Cox回归分析进一步证实了AIT与生存结局之间无显著相关性。

研究结论表明，对于NICT后达到ypStage I期的食管癌患者，AIT未能带来显著的生存获益。这一发现挑战了目前认为非pCR患者都需要接受至少一年AIT维持治疗的共识，提示对于肿瘤负荷较低的ypStage I期患者，可能可以避免不必要的AIT治疗。

从机制角度分析，这一结果可能与低肿瘤负荷患者的生物学特性有关。近年来，循环肿瘤DNA(ctDNA)作为监测肿瘤负荷的生物标志物受到广泛关注。已有研究表明，达到完全缓解的患者ctDNA阳性率显著低于未达缓解的患者，且ctDNA状态与生存结局密切相关。在其他癌种如尿路上皮癌和非小细胞肺癌的研究中也发现，术后ctDNA阴性的患者并不能从AIT中获益。虽然本研究缺乏ctDNA数据，但针对低肿瘤负荷的ypStage I期患者的研究结果为进一步探索个体化治疗策略提供了重要线索。

该研究的创新点在于首次专门针对NICT后达到ypStage I期的食管癌患者探讨AIT的必要性，为临床医生权衡免疫治疗的风险效益比提供了真实世界证据。然而，研究也存在一些局限性，包括回顾性设计可能带来的选择偏倚、患者使用不同PD-1抑制剂可能造成的偏倚、AIT组样本量有限以及缺乏PD-L1表达和免疫相关基因突变数据等。这些局限性也提示我们需要更大规模的随机对照试验来验证这一重要发现。

总之，这项研究为优化食管癌的免疫治疗策略提供了有价值的信息，提示对于NICT后达到理想疗效的ypStage I期患者，可以考虑个体化地调整治疗策略，避免不必要的过度治疗，从而实现精准医疗的目标。目前研究者正在开展一项二期临床试验(NCT06561178)，进一步探索ctDNA在食管癌免疫治疗中的指导价值，这将为未来制定更加个体化的治疗策略提供更高级别的证据。