男性健康障碍的分子机制与治疗新策略：从激素调控到癌症与生育力

本刊编辑推荐：本期聚焦男性健康障碍的发病机制，涵盖从激素失调（如AR信号）、癌症（前列腺癌、睾丸癌）到生育力保护等关键问题。研究揭示了如ANO7介导的代谢重编程、UHRF1相分离沉默抑癌基因、CXCR4驱动前列腺纤维化等新机制，并提出了靶向GG-NER、KDM6A/B等干预策略，为开发个性化诊疗方案提供了重要分子基础。

　　

男性生理健康依赖于内分泌信号、旁分泌生长因子以及精密调控的细胞间通讯网络的协同作用，这些机制共同保障睾丸正常功能与精子发生（spermatogenesis）的进行。然而，随着年龄增长以及肥胖、环境内分泌干扰物等外部因素的侵袭，机体内稳态容易被打破，进而诱发一系列男性健康问题，包括迟发性性腺功能减退（late-onset hypogonadism）、特发性不育（idiopathic infertility），以及前列腺癌（prostate cancer）、睾丸癌（testicular germ cell tumors）等激素驱动型恶性肿瘤。这些疾病的病因复杂，涉及遗传易感性、体细胞突变、信号通路失调以及表观遗传改变等多重因素。尤其值得关注的是，近年研究发现，父代的生活方式和环境暴露可通过诱导精子表观遗传修饰的改变，产生可遗传的效应，从而对后代健康与生育力造成跨代影响。这凸显了深入解析男性健康障碍分子机制的紧迫性与重要性。在此背景下，发表在《Cell Communication and Signaling》上的这篇社论性文章，系统梳理了该领域的最新进展，旨在为理解疾病机理和开发靶向疗法提供新的视角。

为深入探究男性健康障碍的分子基础，研究人员综合运用了多种关键技术。这些方法包括利用基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）对特定基因（如AR通路组件）进行精准操控以研究其功能；构建并利用疾病模型（如细胞系、小鼠模型、斑马鱼模型以及源自患者的类器官）来模拟人类疾病进程并进行干预研究；通过多组学分析（如基因组学、表观基因组学、代谢组学）全面描绘疾病的分子特征；采用生物信息学方法对高通量数据（如免疫基因特征、代谢特征）进行整合分析，以识别预后生物标志物和治疗靶点；以及利用功能获得/缺失实验（如基因敲除、RNA干扰、小分子抑制剂处理）在体内外验证靶点的作用。部分研究还涉及对临床样本（如前列腺癌组织、睾丸生殖细胞肿瘤组织、精液样本）进行分析，以确认基础研究发现与人类疾病的相关性。

Gentile等人对雄激素/雄激素受体轴在肌肉减少症中的作用进行了剖析

研究表明，与年龄相关的雄激素水平下降不仅通过炎症介质加速肌肉分解代谢，还揭示了特定的信号节点（如 disrupted AR-mediated anabolic pathways）可能作为靶向肌肉保护治疗的潜在靶点。

Li及其同事阐明了应激颗粒作为生殖细胞完整性的动态守护者

通过描绘在热、缺氧和化学胁迫下eIF2α依赖的应激颗粒（stress granules, SGs）组装与解聚过程，研究人员发现调控应激颗粒可能成为在日益污染和热应激环境中保护精子发生的潜在干预策略。

Lof等人发现ANO7是前列腺癌代谢重编程的关键节点

该研究揭示ANO7表达促使肿瘤细胞从氧化磷酸化转向糖酵解，并重塑脂质代谢谱，这一双重特征不仅可用于区分侵袭性前列腺癌，也提示了针对代谢脆弱性进行精准治疗的可能性。

Zhang等人揭示了CXCR4通过PI3K/AKT/mTOR-c-MYC-PFKFB3信号轴引导巨噬细胞M1极化的作用

这一发现将慢性炎症与前列腺纤维化联系起来，为使用CXCR4拮抗剂减缓前列腺炎中的纤维化进程提供了机制依据。

Li等人描述了UHRF1通过形成相分离核凝聚体促进前列腺癌进展的机制

UHRF1招募DNMT1，通过DNA甲基化沉默肿瘤 suppressor 基因，从而驱动前列腺癌的发展。

Feng和同事的研究揭示了核自身抗原精子蛋白(NASP)在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)中的关键作用

NASP对于维持雄激素受体(AR)功能和染色质结构至关重要，敲低NASP会破坏AR靶基因表达、增加染色质可及性、改变高级染色质结构并损害AR再结合。

Zhong及其团队证明了全局基因组核苷酸切除修复(GG-NER)活性增强预示着对恩杂鲁胺(enzalutamide)的不良反应

抑制ACTL6A可恢复药物敏感性，这为难治性前列腺肿瘤提供了一个预后生物标志物（NECGS）和一个新的治疗靶点。

Shokry等人研究了睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)中的表观遗传调控

研究表明，通过GSK-J4抑制多梳蛋白去甲基化酶KDM6A/B可与顺铂协同作用，增强p53驱动的凋亡，这一策略有望降低年轻患者的顺铂用量和长期毒性。

Tavares和同事专注于睾丸生殖细胞肿瘤分泌的miR-371-373簇进入细胞外囊泡的研究

结果支持细胞外囊泡作为循环生物标志物的主要来源，但在畸胎瘤病例中例外。

Cui等人在精原细胞瘤中开发了一个免疫基因特征(CTLA4, SNX17, TMX1)

该特征能稳健预测无进展生存期并指导免疫治疗选择，同时提名了如芦丁(Rutin)和ICG-001等化合物用于靶向干预，展示了整合免疫基因组学在转化挽救性治疗方面的潜力。

在非哺乳动物模型研究中，Zhao等人解码了斑马鱼(Spotted knifejaw)的性别决定机制

揭示了amhr2基因剂量是雄性分化的分子“变阻器”，这一进化范式丰富了我们对脊椎动物性染色体多样性的理解，并可能为水产养殖育种策略提供信息。

Zhai和同事表明雄激素阻断通过扰乱Wee1和Lfng的表达损害支持细胞(Sertoli cell)稳态

这为减轻抗雄激素疗法对生殖的不良影响指明了新的分子靶点。

Gao及其合作者的综述强调了manchette结构在精子发生中的关键作用

该文总结了manchette（一种短暂的基于微管和肌动蛋白的结构）在精子头形塑造和鞭毛组装过程中的动力学、manchette内运输、相关遗传因子及其在男性不育中的意义。

Zhou等人定义了一条电离辐射(IR)诱导的Rela-Bclaf1-剪接体轴

该轴的破坏会损害初级精母细胞分化，并证明NF-κB激动剂可作为放射防护剂，这一发现对接受放疗的男性癌症患者保护生育力具有直接意义。

Mostek-Majewska等人描述了牛精子中冷冻保存诱导的PRDX5/6寡聚化

提供了如TLR4介导的过氧还蛋白运输等机制靶点，以提高动物育种和人类辅助生殖中解冻后的精子活力。

Graffeo和同事发现CCDC112对小鼠雄性生育力至关重要

CCDC112在线粒体鞘形成、中段成熟和正常精子运动性中扮演关键角色，其缺失会损害线粒体结构和功能，破坏精子运动和受精能力，并揭示了一个先前未被认识的附睾中段成熟过程。

Hu等人发现了一个导致IQUB移码突变

该突变废除了放射辐1（radial spoke 1）的组装，从而将这种缺陷与弱精子症（asthenozoospermia）因果联系起来，同时验证了卵胞浆内单精子注射(ICSI)作为一种有效的补救措施，这扩展了男性不育的遗传病因学并完善了患者咨询和治疗方案。

Al-Ali和合著者全面综述了septin在细胞骨架动力学、受精和早期胚胎发生中的作用

强调了septin复合物作为未开发的调控因子，从而为改善体外受精(IVF)方案中的胚胎活力指明了新方向。

Errico等人建立了一个隐睾引带细胞对hCG反应的体外模型

揭示了年龄依赖性的增殖和血管生成差异，这为睾丸固定术（orchiopexy）后辅助激素治疗的个性化时机选择提供了依据。

综上所述，这些研究通过揭示从激素轴、应激颗粒到表观遗传修饰器和免疫特征等多种分子机制，并将这些发现转化为可操作的生物标志物和治疗靶点，推动了男性健康研究的前沿发展。这些多样的模型和方法强调了一个统一的主题：恢复内稳态需要针对潜在的分子病理学进行精准干预。展望未来，将多组学数据与高通量功能筛选、类器官和体内疾病模型以及基于CRISPR的扰动技术相结合，对于验证这些靶点并将基础研究发现加速转化为临床有效的、针对男性健康障碍的个性化治疗至关重要。这些研究不仅深化了我们对男性健康障碍复杂病因的理解，更重要的是为开发新型诊断工具和治疗策略铺平了道路，最终有望改善男性的整体健康与生活质量。