轮盘赌选择增强汤普森采样在超大型组合库筛选中的创新应用

本文针对超大型组合化学库虚拟筛选效率低下的问题，提出了一种结合轮盘赌选择(RWS)和热循环方法的改进汤普森采样(TS)策略。研究通过109个查询对20个百万级化合物库进行ROCS形状相似性筛选，证明RWS在三分量反应库中的表现显著优于传统TS方法，且具备优异的并行化效率，为超大规模化学空间探索提供了新范式。

　　

随着合成化学技术的飞速发展，化学家们现在能够通过商业易得的构建块和成熟反应路线，构建包含数十亿甚至数万亿化合物的超大型虚拟库。这种化学空间的爆炸式增长为药物发现带来了前所未有的机遇，但同时也对传统的虚拟筛选方法提出了严峻挑战。想象一下要对10亿个小分子进行分子对接——假设每个分子在单CPU上需要10秒，那么一天内完成筛选就需要11.6万个CPU，成本高达数万美元。对于更大的化学空间，这种穷举法筛选变得几乎不可行。

传统的解决方案主要分为两类：主动学习(active learning)方法和基于构建块的"贪婪"策略。主动学习方法先对小子集进行昂贵计算（如对接），然后训练机器学习模型预测全库分子的评分，但需要枚举和存储整个库的结构与描述符，存储和推理成本高昂。构建块方法则将库分解为合成子(synthon)进行评估，仅需评估构建块而非最终产物，但忽略了分子整体环境对活性的重要影响。

2024年，Klarich等人提出的汤普森采样(Thompson Sampling, TS)方法试图在构建块评估和全分子评估之间取得平衡。TS受赌博机问题启发，为每个化学构建块建立概率分布，通过不断采样、评估和更新分布，引导搜索朝向有前景的化学空间区域。研究表明，TS仅需评估库中0.1-1%的分子，就能在亿级库中找到超过90%的Top100分子。然而，TS在复杂库型（特别是三分量反应库）中的表现仍有优化空间。

为此，赵宏涛团队在《Journal of Cheminformatics》上发表了最新研究，引入了轮盘赌选择(Roulette Wheel Selection, RWS)方法结合热循环策略，有效平衡了贪婪搜索与多样性探索之间的矛盾。该方法通过贝叶斯推断框架，使用玻尔兹曼加权平均而非算术平均更新后验分布，并引入温度参数动态调整选择策略——低温阶段偏向高分构建块（贪婪搜索），高温阶段鼓励多样性探索。

关键技术方法包括：基于正态分布假设的贝叶斯推断框架，使用共轭先验分布更新构建块评分后验分布；轮盘赌选择机制将采样分数转换为概率分布进行加权选择；热循环策略通过温度参数(α和β)动态调整探索-利用平衡；并行化架构实现近线性加速。实验使用109个来自Fragment-to-Lead研究的先导化合物作为查询分子，通过ROCS对20个百万级组合库进行21.8亿次形状相似性比对作为基准数据集。

ROCS搜索性能比较

研究团队通过109个查询分子对20个组合库（10个二分量反应库和10个三分量反应库）进行系统评估。结果显示，TS和RWS在二分量反应库中表现相当（R²=0.61），但在三分量反应库中RWS显著优于TS（R²=0.62）。统计分析表明，在10个三分量反应库中的9个，RWS的Top100回收率显著高于TS（p<0.05）。

多样性对性能的影响

研究还分析了库多样性对方法性能的影响，通过计算Top100分子中包含的构建块总数来衡量多样性。结果显示，随着Top100分子多样性增加，两种方法的回收率均下降，但RWS的下降更为平稳，而TS表现波动较大。这表明RWS在处理高多样性库时具有更好的鲁棒性。

并行化效率

在实际应用中，研究团队测试了RWS在1亿分子库（基于三分量Niementowski喹唑啉合成反应）中的并行化效率。当采样0.2%的库时，ROCS筛选时间从单核的63.4小时减少到64核的1.0小时，并行化效率接近100%；分子对接时间从84.4小时减少到1.8小时，效率达73%。

本研究证明，通过轮盘赌选择和热循环策略增强的汤普森采样方法，在保持二分反应库筛选效率的同时，显著提升了三分反应库的搜索性能。该方法仅需筛选2%的库容量即可实现超过80%的Top100回收率，且具备优异的可扩展性。RWS通过平衡贪婪搜索和多样性探索，有效应对了超大型组合库筛选中的核心挑战，为药物发现中的先导化合物识别提供了高效实用的解决方案。这种基于构建块的概率采样框架可兼容多种评分方法（从1D到3D描述符），有望成为化学空间探索的标准工具之一。