综述：低血清和透析液镁水平对腹膜透析患者临床结局影响的文献综述

《BMC Nephrology》：The impact of low serum and dialysate magnesium levels on clinical outcomes in peritoneal dialysis patients: a literature review

本综述系统回顾了腹膜透析（PD）患者镁代谢失衡的临床意义。文章指出，随着低镁透析液（dMg，0.25 mmol/L）的广泛使用，低镁血症（sMg < 0.7 mmol/L）已取代高镁血症成为更普遍的临床问题，并与血管钙化、心血管疾病（CVD）死亡率及全因死亡率风险增加显著相关。作者建议临床应定期监测sMg水平，并考虑将dMg浓度提升至0.5或0.75 mmol/L以纠正低镁状态，这可能是改善PD患者临床结局的可行策略。

　　

引言

在腹膜透析（PD）的早期阶段，避免镁负荷过重是透析界的主要关注点之一，这主要是由于血清镁（sMg）水平失控可能引发严重不良事件。然而近年来，镁的焦点已从过量转向缺乏。低镁血症（定义为sMg水平低于0.7 mmol/L）在透析患者中变得越来越普遍，并与血管钙化和死亡率升高等严重临床结局相关。尽管意义重大，但低镁血症在临床实践中常被忽视。本综述旨在探讨透析液镁（dMg）浓度对PD患者sMg水平的影响，并强调低镁和高镁血症的临床后果。

慢性肾脏病中血清镁水平的相关性

随着慢性肾脏病（CKD）的进展，镁的排泄分数增加作为一种补偿机制，有助于维持正常的sMg水平。然而，当肾功能下降至肌酐清除率低于10 mL/min时，sMg水平往往无法维持在0.7至1.05 mmol/L的正常范围内。这导致透析前CKD患者普遍存在高镁血症，除非存在降低sMg的因素，如合并症、营养不良或药物（如质子泵抑制剂或利尿剂）。此外，约15%的透析前CKD患者患有低镁血症。

离子镁（iMg）是总镁的生理活性部分，约占55-70%，而其余部分要么与蛋白质结合（20-30%），要么与其他离子络合（5-15%）。在透析患者中，总镁的离子化部分与健康人相比有所减少。尽管iMg是生物活性部分，但总镁似乎是长期结局的更好预测指标。体内60-65%的镁储存在骨骼中，其中约三分之一是可交换的，作为缓冲液维持sMg水平。因此，一些专家认为sMg是全身镁含量的不良指标。在PD患者中，即使sMg水平正常，也可能存在镁耗竭，长期使用低dMg浓度（0.25 mmol/L）可能导致体内镁的缓慢、持续流失。

评估CKD患者镁水平的另一个挑战是，sMg的参考值基于1974年NHANES I队列中健康个体的测量值。这些范围反映了当时的普遍浓度，并非基于临床结局数据，因此可能不代表PD患者的最佳浓度。

低镁血症在CKD及其合并症中的病理生理学

在一般人群中，镁代谢紊乱影响许多不同的器官系统，如大脑、肺、心脏和血管、肌肉、胰腺、肝脏、免疫系统和骨骼。越来越多的证据表明低镁血症在CKD的病理生理学中起着关键作用。低sMg水平已被证明会加剧CKD的进展；例如，低镁饮食会加重磷酸盐诱导的肾小管损伤和间质纤维化。低镁摄入和/或低血清水平也是CKD常见合并症的一系列疾病的促成因素，如代谢综合征、冠状动脉疾病、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化、肌肉痉挛、抑郁和骨质疏松。许多透析患者因胃肠道症状服用质子泵抑制剂，这些药物已被证明会损害镁吸收，可能加剧低镁血症。此外，镁能减少磷酸盐诱导的细胞死亡、线粒体功能障碍和近端肾小管细胞炎症，影响全身的细胞活动。因此，在一项涉及非糖尿病CKD患者的队列研究中，只有当sMg水平较低时，高血清磷水平才与进展至终末期肾病的风险增加相关。需要更多研究来确定补充镁是否能减轻CKD的进展。

低镁血症在心血管疾病中的病理生理学

低sMg水平最显著的影响涉及心血管系统。低镁血症与冠状动脉疾病、心肌梗死、心律失常、先兆子痫和高血压的死亡风险增加相关。在CKD中，特别关注镁在血管钙化中的作用，这在CKD中很常见并与死亡率相关。镁在多个层面干扰钙化过程：它是钙蛋白颗粒成熟的有效抑制剂，这是动脉钙化的关键步骤。用镁代替钙形成的钙蛋白颗粒显示出扭曲的羟基磷灰石结构、降低的结晶度和更大的溶解度。镁还作为钙通道拮抗剂，抑制钙进入血管平滑肌细胞。在细胞内，它在分子水平上将钙化促进剂和抑制剂之间的平衡转向抑制。因此，较高的sMg与CKD患者较低的钙化评分相关。

低镁血症对心血管细胞功能的影响可能是导致心血管疾病的众多因素之一，心血管疾病是透析人群死亡的主要原因。几项观察性和临床研究表明，镁参与许多调节心血管功能的基本生理、生化和细胞过程，低镁血症与心血管疾病、心力衰竭、心律失常和高血压的发生率增加相关。在一项涉及55,232名透析患者的大型荟萃分析中，Huang等人发现低镁血症与全因死亡率（风险比：1.67，95%置信区间：1.412-2.00，p < 0.001）和心血管死亡率（风险比：1.56，95%置信区间：1.08-2.25，p < 0.001）之间存在显著关联。

镁及其在骨代谢中的作用

镁也是骨代谢的积极参与者，因为它可以独立于离子化血清钙而阻断钙敏感受体；因此，低sMg水平会激活钙敏感受体并触发甲状旁腺激素（PTH）释放。有人担心高镁血症可能导致无动力骨病并增加骨折风险，因此应避免。然而，在Sakaguchi等人一项关于血液透析（HD）患者的研究中，使用日本透析疗法学会-肾脏数据登记处的数据，轻度高镁血症与髋部骨折风险增加无关。相反，较低的sMg水平与髋部骨折风险显著增加相关。

镁缺乏也可能由于其在钾跨细胞膜运输中的作用而促进低钾血症，如果得不到纠正，会使低钾血症难以治疗。相反，纠正低镁血症可能足以解决大多数同时患有低钾血症患者的低钾血症。

透析液镁浓度对镁平衡的影响

开始透析后，dMg浓度的选择成为决定PD患者sMg水平的重要因素。根据sMg和dMg水平之间的梯度，镁可能从血浆中被清除（导致低镁血症）、维持稳态或被吸收。较低的dMg浓度也与HD人群中低镁血症的发生率较高相关。

在李等人的一项回顾性研究中，涉及115名PD患者，使用0.25 mmol/L的dMg浓度时，平均24小时腹膜镁清除率约为40 mg，并且这种清除率以浓度依赖的方式与sMg浓度相关。此外，腹膜镁清除率与残余肾功能负相关，但与营养状况和每日腹膜蛋白丢失正相关。具有高腹膜转运特性以及接受持续不卧床腹膜透析（CAPD）而非自动化腹膜透析（APD）治疗的患者清除率也较高。

在处方PD液和方案时，焦点通常是葡萄糖浓度、交换次数、停留时间、清除率和透析液钙浓度。镁浓度很少被考虑。然而，如上所述，镁水平是决定长期sMg水平及其临床后果的关键。目前，在欧洲和美国市场，PD溶液有0.25、0.5和0.75 mmol/L的镁浓度，其中0.25 mmol/L是最常用的。

文献检索的观察结果

为了了解低镁血症对PD患者临床结局的影响，我们使用PubMed数据库进行了文献检索，使用搜索词"peritoneal dialysis AND (magnesium OR hypomagnesaemia OR hypermagnesaemia)"。检索共得到189篇出版物。经过筛选，最终确定了32项研究，其中23项报告了低镁血症的百分比，28项包含了sMg和dMg水平的数据。

低镁血症的患病率及其与结局的关联

大多数队列研究证实低镁血症是一个常见问题。大多数横断面和队列研究报告有10-20%的患者sMg水平低于各自的正常范围，比率最高可达60%。Yang等人的研究包括了10,692名患者，是迄今为止探索sMg水平影响的最大规模研究。该研究旨在评估美国PD人群中基线sMg水平与死亡率和住院率之间是否存在关联。sMg水平在透析开始后91天内测定。作者发现平均sMg水平为0.86 ± 0.16 mmol/L（2.1 ± 0.4 mg/dL），18%的患者患有低镁血症（sMg < 0.74 mmol/L（1.8 mg/dL）），19%患有高镁血症（使用相对较低的sMg > 0.99 mmol/L（2.4 mg/dL）作为高镁血症的定义）。在该研究人群中，校正混杂因素后，低镁血症与住院风险显著增加相关，而死亡率风险在校正病例组合和实验室数据后失去统计学意义。不幸的是，由于缺乏重复测量，该研究未报告长期sMg值。

相比之下，其他在大型患者群体中进行的研究报告了低sMg水平对患者生存的负面影响：两项来自中国的研究发现，sMg水平低于正常范围的患者全因死亡率和心血管死亡率风险显著增加。校正多个模型后，Zhang等人发现sMg水平低于0.7 mmol/L的患者全因死亡风险显著增加（风险比=1.578，95%置信区间：1.196-2.083，p=0.001），心血管疾病死亡风险（风险比=1.628，95%置信区间：1.114-2.379，p=0.012）、非心血管疾病相关死亡风险（风险比=1.521，95%置信区间：1.011-2.288，p=0.044）和感染相关死亡风险（风险比=1.919，95%置信区间：1.131-3.1257，p=0.016）也显著更高。在该研究中，全因死亡率最低的是高镁组（sMg > 1.2 mmol/L；风险比=0.687，95%置信区间：0.480-0.985，p=0.041）。Cai等人也证实了低镁血症对患者生存的负面影响：在他们的研究人群中，低镁组的全因死亡率在1年、3年和5年时分别为17.5%、36.0%和60.8%，而在正常镁组分别为4.4%、16.6%和28.7%。心血管死亡率也发现了类似的差异。该研究还调查了sMg水平从基线到一年变化的影响；然而，这种变化并非全因或心血管死亡率的独立风险因素。

低sMg水平也是血管钙化进展的已知促成因素。根据一项加拿大的单中心横断面研究，涉及80名接受放射线检查以确定腹主动脉钙化（AAC）评分的PD患者，较低的sMg与较高的钙化评分相关。校正钙化的多个风险因素后，sMg每增加0.1 mmol/L与AAC评分独立降低1.1分相关。

因此，虽然观察性研究报道了低sMg与住院和钙化增加之间的关联，但关于死亡率增加的发现并不完全一致。在解释这些结果时，应考虑观察性研究固有的局限性，导致研究人群特征以及其他因素（包括处方和使用的子模式）存在差异。证据的强度有限，因为调查住院和死亡率作为终点的队列研究仅基于基线数据进行分析。在未来研究中使用时间平均sMg水平可能有助于进一步评估低镁血症对临床结局的影响。理想情况下，应进行一项随机对照试验，研究将sMg水平纠正至正常范围对临床结局参数的影响。

使用低透析液镁浓度对血清镁水平的影响

我们比较了所有报告了其人群平均sMg水平且可归属于给定dMg浓度的研究的平均sMg水平。虽然我们发现各自dMg浓度的平均sMg水平范围很广，但dMg浓度对sMg水平有明显强烈的影响。

十八项研究允许将dMg浓度分配给sMg低于各自正常值的患者比例。低镁血症仅在使用0.25 mmol/L dMg浓度治疗的人群中报告，低镁血症患者比例范围很广（图3），但在使用0.75或0.5 mmol/L dMg的研究中未报告，低镁血症患病率为0%。值得注意的是，虽然结果的图形表示表明sMg和dMg浓度之间存在关联，但研究的异质性不允许进行统计分析，因此这种比较仅限于叙述性回顾。

大多数分析的研究报告其人群常规使用dMg浓度为0.25 mmol/L。

两项研究调查了使用0.75 mmol/L dMg浓度时的iMg水平，发现sMg水平分别为0.76 ± 0.08 mmol/L和0.87 ± 0.10 mmol/L。使用0.5 mmol/L dMg时，离子化sMg为0.79 ± 0.07 mmol/L，而那些评估0.25 mmol/L dMg的研究显示iMg为0.67 ± 0.19 mmol/L和0.50 ± 0.02 mmol/L。这些发现表明iMg水平强烈依赖于所使用的dMg浓度。低dMg（0.25 mmol/L）会导致血清和透析液之间的浓度梯度，从而导致镁离子从体内扩散清除，即使患者已经患有低镁血症，而总sMg的测量可能掩盖低镁血症的真实频率。

0.25 mmol/L的dMg浓度与高达64%患者的低镁血症相关。调查此问题的最大规模研究发现，低镁血症患者年龄更大，更可能是非洲裔，并且从开始透析到开始PD的时间跨度更长。低sMg水平与较低的体重指数、血清白蛋白、血清磷和钾、尿素氮以及铁结合力以及较高的血清铁蛋白相关，强调了营养状况的潜在影响。已经确定了几种与sMg水平相关的治疗成分：发现与腹膜转运特性呈负相关，与口服骨化三醇剂量呈负相关，而与每日总液体清除量和口服钙剂量呈正相关。

除了治疗和患者特征的差异外，地理因素（包括饮食习惯）可能导致患者群体中低镁血症比例较高。Tsai等人将他们来自中国北方（没有患者出现低镁血症）的研究与中国中部（14.2%低镁血症）和中国南方（40%低镁血症）的类似队列研究进行了比较。在所有三个地区，都常规使用0.25 mmol/L的dMg浓度，虽然存在人口统计学因素（如性别分布、年龄和原发病）的差异，但它们无法解释sMg水平从南到北的强烈增加。

关于将dMg转换为另一种浓度的研究证实了dMg浓度对sMg水平的关键影响，因为患者作为自身对照，从而排除了营养和生活方式的混杂因素。所有研究都证实了由此产生的sMg水平的显著变化。在一项前瞻性研究中，Eisenman等人将五名在使用0.25 mmol/L dMg浓度时被认为是低镁血症（平均sMg 0.71 ± 0.20 mmol/L（1.73 ± 0.48 mg/dL））的患者转换为更高的0.75 mmol/L dMg。通过这种方法，在这个小队列研究中，所有患者的sMg水平都恢复到正常水平（0.85 ± 0.13 mmol/L（2.06 ± 0.32 mg/dL））。这项研究可以作为更大规模研究的模型，以提供关于通过增加dMg浓度纠正低镁血症疗效的更可靠数据。

两项研究记录了引入0.25 mmol/L dMg液的情况，一项是在新发患者中，另一项是在先前使用0.75 mmol/L dMg浓度进行持续不卧床腹膜透析的患者中。Ejaz等人在其回顾性研究中发现，33名新发患者中有21名（64%）出现持续性低镁血症（<0.625 mmol/L）。低镁血症组的血清白蛋白水平显著低于sMg在正常范围的患者组，但这无法解释sMg水平的差异。13名患者服用氧化镁片纠正低镁血症。800 mg/天的剂量成功地将所有患者的sMg恢复到正常水平。患者在平均8.2个月后出现低镁血症，表明低dMg浓度的长期效应可能在较短的研究中被忽视。

Tattersall等人将所有43名CAPD患者转换为低钙透析液（钙1.25 mmol/L，之前为1.75 mmol/L），以便使用更高剂量的钙基磷结合剂和维生素D。该溶液还含有较低的dMg（0.25 mmol/L对比0.75 mmol/L）和较高的乳酸水平（40对比35 mmol/L）。在四个月的随访期间，sMg水平显著下降，患有轻度高镁血症（sMg > 1.1 mmol/L）的患者数量从16人减少到3人。然而，7名患者出现低镁血症（sMg < 0.7 mmol/L），其中4名严重，sMg水平在0.44至0.58 mmol/L之间。作者认为这是纠正轻度高镁血症的高昂代价，但未报告纠正措施。

对临床实践的启示

鉴于镁在CKD病理生理学中的生理益处以及sMg水平紊乱的一系列负面后果，镁应引起临床医生更大的关注。很少有临床医生定期监测患者的sMg水平，即使检测到低镁血症，除非水平非常低，否则可能不被认为需要采取行动。因此，由于提高认识是改善护理质量的第一步，建议每六个月检查一次sMg水平，尤其是在使用0.25 mmol/L低dMg时。离子化sMg在常规临床实践中不测量，因此，虽然将iMg水平纳入临床实践可能需要进一步评估且可能不可行，但由于sMg对身体功能和相关临床结局的重要性，它可能仍值得进一步考虑。

建议如果sMg水平低，应尽可能纠正至正常水平。富含镁的饮食（即菠菜、全谷物、豆类、坚果、鳄梨、海鲜等）可能会给透析患者带来不希望的钾负荷，因此可能不是首选的治疗措施。Peride等人推荐每日口服补充600毫克镁，作者报告通过口服补充剂成功纠正低镁血症而未诱发高镁血症。

考虑到透析患者已经很高的药片负担和管理患者营养选择的复杂性，增加dMg浓度可能是纠正低sMg水平最方便有效的方法，因为它不依赖于胃肠道吸收。Eisenman等人在他们的小型低镁血症患者群体中成功实施了这种方法。在回顾了高镁和低镁血症对心血管系统和骨骼的影响后，Alhosaini等人建议普遍使用0.5 mmol/L的dMg浓度，少数患者需要更高的dMg浓度以维持正常的sMg水平。作者反对常规使用低于0.5 mmol/L的dMg浓度，因为即使sMg水平已经很低，镁也会流失到透析液中，导致长期镁耗竭，尤其是在服用质子泵抑制剂和摄入量低的患者中。

考虑到对此问题进行的某些研究的局限性，需要进一步研究来探讨透析患者（尤其是PD患者）的最佳sMg水平，纠正难治性低镁血症的有效方法，以及sMg水平对保护肾功能和其他关键临床结局的影响。

结论

低sMg水平与一系列不良结局相关，如血管钙化、骨折风险增加和住院。一些大型队列研究发现其与全因死亡率和心血管死亡率相关，但证据尚无定论。dMg浓度是决定sMg水平的关键因素之一。使用0.25 mmol/L的低dMg浓度导致PD人群中低镁血症的普遍发生，这是一个可改变的因素，可能导致不良的临床结局。

因此，PD患者的镁状况应得到比目前更多的关注。应定期检查sMg水平，如果检测到低镁血症，应采取纠正措施。将dMg浓度增加至0.5或0.75 mmol/L似乎是避免低镁血症的方便有效措施，尤其是对于sMg持续偏低或并发症风险较高的患者。需要进一步研究以更好地确定最佳镁目标、dMg浓度及其对结局的影响。