EME1在人类癌症中的致癌作用及靶向治疗潜力：一项多组学泛癌分析

本研究针对DNA修复核酸酶EME1在肿瘤发生发展中的多重作用尚不明确的问题，通过整合多组学数据和计算生物学方法，系统揭示了EME1在多种癌症类型中的过表达特征及其与不良预后的显著相关性。研究发现EME1通过调节髓源性抑制细胞(MDSC)浸润和免疫检查点分子表达促进免疫抑制微环境形成，并通过虚拟筛选鉴定出包括Everolimus和Dioscin在内的8种FDA批准药物具有潜在靶向抑制活性，为EME1靶向治疗提供了新的策略和候选化合物。

　　

癌症作为全球主要死亡原因，持续对公共健康构成重大挑战。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂等现代疗法取得进展，但患者应答率和生存结局仍不尽如人意。这迫切需要发现新的诊断生物标志物和开发创新治疗策略。在这种背景下，DNA修复机制异常作为癌症标志性特征之一，特别是关键核酸酶的功能失调与肿瘤发生发展的关联，成为研究焦点。

人类必需减数分裂结构特异性核酸酶1(EME1)最初被鉴定为减数分裂必需因子，与MUS81形成复合物，在DNA复制叉修复、3'DNA瓣切割和霍利迪连接体解析中发挥关键作用。近年研究发现，EME1在膀胱癌、胶质瘤和前列腺癌细胞中参与细胞体积调节、增殖和迁移过程，与癌症复发密切相关。然而，EME1在泛癌范围内的表达模式、预后价值、免疫调节功能及靶向治疗潜力仍缺乏系统研究。

为解决这一知识空白，Muhammad Alaa Eldeen等研究人员在《Discover Oncology》上发表了题为"Oncogenic EME1 promotes tumor progression and immune modulation in human cancers with therapeutic targeting potential"的研究论文，通过整合多组学数据和分析计算，全面阐述了EME1的致癌机制。

研究方法上，团队利用TIMER2.0、GEPIA2、TISIDB和cBioPortal等公共数据库的多组学数据，评估了EME1表达、遗传改变及其与临床结局、免疫浸润和分子通路的关系。对3180种FDA批准药物进行虚拟筛选，并结合分子动力学(MD)模拟验证潜在EME1抑制剂。采用TCGA肝细胞癌(LIHC)基因表达数据，运用逻辑回归(LR)、支持向量机(SVM)、随机森林(RF)和XGBoost四种机器学习模型构建预测模型。通过五折交叉验证和网格搜索优化超参数，确保模型可靠性。

3.1 EME1在多种人类肿瘤中的过表达现象

研究结果显示，与癌旁正常组织相比，EME1在膀胱尿路上皮癌(BLCA)、乳腺癌(BRCA)、胆管癌(CHOL)、结肠癌(COAD)等17种癌症类型中显著过表达。在缺乏正常组织对照的10种癌症中，EME1在弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBC)、脑低级别胶质瘤(LGG)等5种肿瘤中同样显著上调。

3.2 EME1表达与肿瘤分级和分期的相关性

EME1表达与肾癌(KIRC)、脑低级别胶质瘤(LGG)、肝细胞癌(LIHC)等肿瘤分级呈显著正相关，而与胃癌(STAD)分级呈负相关。在肿瘤分期方面，EME1与肾上腺皮质癌(ACC)、乳腺癌(BRCA)等9种肿瘤分期呈正相关，提示EME1表达水平随肿瘤进展而升高。

3.3 EME1表达对临床预后的影响

生存分析显示，高EME1表达与间皮瘤(MESO)、胰腺癌(PAAD)等8种癌症的较差无病生存期(DFS)显著相关，与肺腺癌(LUAD)、葡萄膜黑色素瘤(UVM)等7种癌症的总生存期(OS)负相关。Kaplan-Meier分析进一步验证了EME1在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌和肝癌中的不良预后价值。

3.4 EME1遗传改变与患者结局

cBioPortal分析显示，EME1基因在约6%的癌症病例中存在遗传改变，其中"扩增"是最常见的改变类型。深入分析发现，错义突变是主要突变类型，位点F93在子宫相关癌症中存在三个 documented错义突变。重要的是，EME1遗传改变与患者DFS和PFS呈负相关。

3.5 EME1表达对肿瘤微环境和免疫相互作用的影响

研究发现近90%的肿瘤中EME1表达与髓源性抑制细胞(MDSC)水平呈显著正相关，而与内皮细胞功能呈负相关。这表明EME1可能通过促进免疫抑制性MDSC浸润和抑制抗癌内皮细胞功能参与肿瘤免疫逃逸。

3.7 与免疫检查点的相关性

EME1表达与肾上腺皮质癌(ACC)、肾嫌色细胞癌(KICH)等肿瘤的多个免疫检查点分子呈正相关，而与睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)呈负相关。同时，EME1与肺腺癌(LUAD)、前列腺癌(PRAD)等7种肿瘤的肿瘤突变负荷(TMB)呈正相关。

3.8 单细胞水平的EME1表达谱

单细胞分析显示，EME1在T细胞和单核/巨噬细胞等免疫细胞中表达显著增高，在恶性细胞中也观察到较高表达水平，揭示了EME1在肿瘤微环境中不同细胞群体的特异性表达模式。

3.9 EME1相互作用组与分子通路

研究发现RAD54L、BRCA1和KIF14等关键癌症相关蛋白与EME1存在相互作用和表达相关性。基于EME1相关基因表达模式的机器学习模型在肝细胞癌(LIHC)识别中表现出高预测精度(AUC>0.90)。富集分析显示EME1相关蛋白主要参与细胞分裂、代谢过程和化学致癌等通路。

3.10 针对EME1蛋白的虚拟药物筛选

虚拟筛选从3180种FDA批准药物中鉴定出8种具有良好结合能(^-8 kcal/mol)的候选药物，包括Sodium aescinate、Micafungin sodium、Everolimus和Dioscin等。这些药物与EME1活性口袋的关键残基(Asp16、Glu18、Arg483和Asn502)形成稳定相互作用。

3.11 分子动力学模拟揭示蛋白质-配体相互作用

100纳秒分子动力学模拟显示，Dioscin和Everolimus与EME1形成稳定复合物，而Troxerutin在长期模拟中表现出不稳定性。结合自由能计算进一步验证了这些相互作用的稳定性。

研究结论与讨论

本研究通过系统性的泛癌分析，揭示了EME1作为重要癌基因的多重功能。EME1在多种人类癌症中显著过表达，与肿瘤分级、分期进展和不良预后密切相关。其致癌机制涉及促进基因组不稳定性、调节免疫微环境（特别是通过增加MDSC浸润）以及抑制内皮细胞抗癌功能。研究发现EME1遗传改变是独立的预后因素，与患者生存期缩短显著相关。

从治疗角度，研究首次通过大规模虚拟筛选鉴定了多种FDA批准药物作为潜在EME1抑制剂，其中Dioscin和Everolimus等化合物在分子动力学模拟中表现出良好的结合稳定性。这为EME1靶向治疗提供了直接的药物重定位候选策略。

研究的创新性在于首次在泛癌层面系统阐明了EME1的免疫调节功能，并建立了基于EME1相关基因的机器学习预测模型。然而，研究也存在一定局限性，如主要依赖生物信息学分析，需要后续实验验证EME1功能机制；虚拟筛选鉴定的化合物需要体外和体内实验确认其生物学活性。

总之，该研究确立了EME1作为有前景的癌症预后生物标志物和治疗靶点，为开发针对DNA修复通路的新型抗癌策略提供了重要理论基础和实验依据。未来研究应着重于验证已鉴定抑制剂的治疗效果，并深入探索EME1调控肿瘤免疫微环境的具体分子机制。