综述：酸性鞘磷脂酶缺乏症的当前和新兴治疗方法

《Drugs》：Current and Emerging Treatments for Acid Sphingomyelinase Deficiency

本文系统阐述了酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）的病理机制、临床分型及诊疗进展。重点介绍了2022年获批的酶替代疗法olipudase alfa如何革新B型/A-B型患者的治疗格局，同时指出基因疗法是A型患者未来的重要研究方向。

　　

Abstract

酸性鞘磷脂酶缺乏症（Acid Sphingomyelinase Deficiency, ASMD）是一种超罕见疾病，其特征是由于SMPD1基因存在双等位基因致病性变异，导致溶酶体酶酸性鞘磷脂酶（Acid Sphingomyelinase, ASM）缺乏，从而引起鞘磷脂的全身性贮积。该病的主要临床表现集中在肝脏、脾脏、肺部和骨骼——部分患者还会累及中枢神经系统。患者表现出不同程度的贫血、血小板减少和脂质异常等。在临床上，ASMD谱系广泛，从伴有神经系统受累和早期死亡的急性神经内脏型（A型），到无或仅有轻微神经系统表现的慢性内脏型（B型）。部分患者表现为具有慢性神经内脏受累的中间型（A/B型）。诊断涉及生物标志物检测、酶活性测定和基因检测。直到几年前，治疗主要依赖于对症支持治疗以及骨髓或实体器官（肝和/或肺）移植。2022年，特异性酶替代疗法olipudase alfa获得批准，现有结果表明它改变了B型和A/B型ASMD患者的治疗格局。针对A型ASMD患者需求的研究正在开展中，其中基因治疗仍是一种有前景的方法。

疾病概述与病理机制

酸性鞘磷脂酶缺乏症的核心病理生理过程源于SMPD1基因的突变。该基因编码的酸性鞘磷脂酶是溶酶体中负责催化鞘磷脂水解为神经酰胺和磷酸胆碱的关键酶。其功能缺失会导致鞘磷脂在各种组织的溶酶体中大量累积，特别是网状内皮系统，如肝脏、脾脏、骨髓以及肺泡巨噬细胞，进而引发器官肿大、肺部病变、血细胞减少等一系列症状。神经系统受累的严重程度是临床分型的主要依据。

临床分型与表现

ASMD的临床表现具有显著的异质性，主要分为三种类型：A型（急性神经内脏型）最为严重，在婴儿期即出现快速的神经系统退行性变，通常于2-3岁前死亡；B型（慢性内脏型）患者通常无或仅有极轻微的神经系统受累，但存在显著的肝脾肿大、肺部浸润、生长发育迟缓和血脂异常，可存活至成年；A/B型（中间型）则介于两者之间，表现为慢性病程但伴有进行性神经系统症状。这种分型并非绝对，体现了疾病谱系的连续性。

诊断方法

ASMD的诊断是一个多步骤的过程。首先，对疑似患者可进行血浆鞘磷脂水平等生物标志物的检测，其升高具有重要提示意义。确诊依赖于白细胞或皮肤成纤维细胞中酸性鞘磷脂酶活性的测定，显示活性显著降低。最终，通过SMPD1基因的遗传学分析可以明确致病突变，并为家系遗传咨询提供依据。

治疗策略的演进

历史上，ASMD的治疗手段非常有限，主要以支持治疗为主，例如处理血细胞减少、肺部感染和呼吸困难。对于终末期器官衰竭的患者，曾考虑进行骨髓移植或肝/肺移植，但这些方法风险高，且无法解决神经系统的问题。治疗格局的根本性转变发生在2022年，重组人酸性鞘磷脂酶olipudase alfa作为首款酶替代疗法获得批准。该疗法通过定期静脉输注补充患者体内缺乏的酶，已被临床研究证实能够显著减少B型和A/B型患者的肝脏和脾脏体积、改善肺部气体交换和血脂谱。

未来展望

尽管酶替代疗法为慢性型患者带来了希望，但对于伴有严重神经系统损害的A型患者，酶制剂难以通过血脑屏障，疗效有限。因此，当前的研究焦点之一是如何治疗A型ASMD。基因治疗被认为是极具潜力的方向，旨在通过载体将功能性SMPD1基因导入患者体内，有望实现酶的长期、全身性表达，并可能作用于中枢神经系统。其他诸如底物减少疗法等新策略也在探索中。