饮食作为代谢性状非直接遗传效应的来源：来自家系GWAS研究的证据

本研究通过家系GWAS设计（777对全同胞和386个亲子三联体），揭示代谢性状中存在的非直接遗传效应（35.2%的群体多基因评分关联衰减），证明饮食是重要来源。父母饮食PGS通过间接遗传效应影响后代血糖（如脂肪摄入PGS与子女血糖正相关，β=0.44）。排除非直接效应后，同胞内GWAS能更有效识别功能基因，为代谢疾病的基因-环境互作机制提供新见解。

　　

代谢性疾病如2型糖尿病（T2D）、高血压和血脂异常已成为全球重大公共卫生问题。传统全基因组关联研究（GWAS）基于无关个体设计，虽鉴定出大量遗传变异，但其估计值混杂了直接遗传效应与非直接遗传效应——包括人口结构混淆、遗传 nurture 效应（如父母通过环境途径影响后代）和表型 assortative mating（选择性交配）等。近年来，家系遗传设计（如同胞配对和亲子三联体）通过控制家族结构，能更纯净地估计直接遗传效应。然而，现有证据多集中于认知、行为或人体测量性状（如身高、教育程度），而对临床代谢性状的非直接遗传效应研究仍较缺乏。同时，饮食作为部分可遗传且与代谢健康密切相关的因素，可能是基因-环境相关（rGE）的重要媒介，但其在非直接遗传效应中的作用尚不明确。

为此，北京大学公共卫生学院陈大方教授团队在《Human Genetics》发表了一项基于中国房山家系脑卒中研究（FISSIC）的原创性研究，利用777对全同胞和386个亲子三联体样本，系统探究了代谢性状中非直接遗传效应的存在性、饮食的作用以及家系设计在识别功能基因方面的优势。

研究采用多项关键技术方法：基于Illumina Asian Screen Array的基因型数据，经质控和插补后获得5,210,112个变异；构建六种代谢性状（T2D、高血压、空腹血糖FBG、高密度脂蛋白HDL、低密度脂蛋白LDL、体重指数BMI）和七种饮食因素的多基因评分（PGS），采用C+T方法和多P值阈值计算；通过同胞内模型（within-sibship）估计直接遗传效应，并与传统群体模型比较；使用Bootstrap和Z检验评估效应差异；通过调整饮食评分或社会经济地位（SES）验证非直接效应来源；利用亲子模型估计父母非传递等位基因的间接遗传效应（IGE）；进行全基因组关联分析（GWAS）比较信号分布和基因富集（MAGMA工具与DisGeNET数据库）。

非直接遗传效应在代谢性状中的普遍存在

通过比较群体基础与同胞内PGS关联，研究发现所有六种代谢性状的同胞内效应大小平均减少35.2%（例如T2D PGS关联从群体β=0.54降至同胞内β=0.40），表明非直接遗传效应显著存在。跨性状关联中，高血压PGS对HDL的预测等也显示类似衰减。这一衰减在调整饮食复合评分后减弱（如T2D差异Δ从0.14变为不显著），而调整SES效果较弱，提示饮食是比SES更主要的非直接效应来源。

饮食作为非直接遗传效应的来源机制

父母饮食PGS通过间接遗传效应影响后代代谢表型：父母肉类摄入PGS与子女T2D风险负相关（β=?0.96），父母脂肪摄入PGS与子女FBG正相关（β=0.44），父母蛋白质摄入PGS与子女T2D风险正相关（β=0.88）。这些发现支持饮食行为通过“遗传养育”途径（如父母烹饪习惯或饮食文化传承）影响后代健康。

家系GWAS提升功能基因识别效能

基于GWAS摘要数据的加权评分显示，T2D和FBG的遗传变异效应在同胞内模型中显著收缩（T2D收缩53%）。信号密度热图揭示两种模型的基因组信号分布存在差异。更重要的是，同胞内GWAS的top100基因与DisGeNET代谢疾病基因库的重叠度显著高于群体模型（如T2D重叠基因从30个增至44个，P<0.001），表明排除非直接效应后，能更精准地定位功能基因。

该研究首次在家系设计中证实代谢性状存在显著的非直接遗传效应，并明确饮食为核心环境媒介。方法学上，同胞内GWAS可减少偏差，提升因果推断可靠性；实践上，结果强调了家庭饮食干预对改善代谢健康的重要性。未来需扩大样本验证，并探索其他环境因素（如运动、压力）的作用。本研究为代谢疾病病因解析和精准预防提供了新视角。