聚焦超声联合Aβ抗体：打开血脑屏障加速阿尔茨海默病淀粉样蛋白清除的新策略

《InFo Neurologie + Psychiatrie》：Rascher Amyloidabbau: Fokussierter Ultraschall als Booster für die Alzheimertherapie

本研究针对阿尔茨海默病治疗中抗体药物难以突破血脑屏障的瓶颈问题，由来自美国、澳大利亚等多国科研团队开展聚焦超声（FUS）联合Aβ抗体的创新研究。通过MR引导下精准开放血脑屏障，使Aducanumab（6 mg/kg）和Lecanemab（10 mg/kg）在靶向脑区的淀粉样蛋白清除效率提升超90 Centiloid，为阿尔茨海默病治疗提供了突破性的局部给药策略。

　　

利用聚焦超声（Focused Ultrasound, FUS）可暂时性开放血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BHS），使淀粉样蛋白（Amyloid-β, Aβ）抗体更易进入大脑，从而显著加速淀粉样蛋白的清除进程。值得注意的是，超声技术本身即使在不联合抗体使用时也可能产生积极效应。

抗体药物疗法面临的核心挑战在于其低脑部渗透性：抗体分子尺寸过大，难以穿越血脑屏障，仅有极微量能通过静脉输注后进入脑组织。这解释了早期临床研究中Aβ抗体为何认知改善效果有限——正电子发射断层扫描（PET）显示治疗仅引起轻微的淀粉样蛋白减少。直到Aducanumab、Lecanemab和Donanemab这类新一代抗体出现，才在阿尔茨海默病及轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）患者中实现了足够的淀粉样蛋白减少，并观察到认知衰退的延缓。未来抗体研发方向将聚焦于主动转运机制的开发。

另一种提升Aβ抗体疗效的创新策略是通过聚焦超声开放血脑屏障。根据阿尔茨海默病协会国际会议（Alzheimer's Association International Conference, AAIC）发布的最新数据，FUS技术能极大加速淀粉样蛋白的清除速率。

聚焦超声在阿尔茨海默病领域的应用已探索多年，其价值不仅限于促进药物递送。动物实验表明，特定频率（200 kHz至2 MHz）的超声波能激活具有吞噬功能的胶质细胞。英国伦敦帝国医院的Sophie Morse博士指出，这一机制可能对早期阿尔茨海默病的淀粉样蛋白清除（Amyloid Clearance）具有重要意义。其团队在小鼠实验中进一步发现，0.5 MHz频率的FUS条件下，胶质细胞会减少促炎因子、增加抗炎因子的分泌。这种免疫调节效应可能惠及晚期患者。值得注意的是，该实验参数下未引起血脑屏障开放或细胞凋亡（Apoptosis），证实了技术的安全性。

澳大利亚昆士兰脑研究所的Jürgen G?tz教授团队采用扫描超声（Scanning Ultrasound, SUS）技术，在动物实验中观察到认知改善效应。通过每周八次的全脑扫描处理，老年小鼠的情景记忆与空间记忆均得到增强，并检测到长时程增强（Long-Term Potentiation, LTP）现象的改善。初步的12例阿尔茨海默患者临床试验未发现安全隐患，目前正推进随机对照试验。

然而，现有临床研究尚未证实FUS能产生显著认知获益。优化超声参数（包括频率、声压、脉冲频率、脉冲持续时间、脉冲次数及脉冲重复频率）将是突破的关键。

部分研究者采用微泡造影剂辅助的策略：静脉注射微气泡后，通过超声波诱导其振荡。在特定条件下，气泡在血管壁的压缩-膨胀过程产生机械应力，导致紧密连接（Tight Junctions）暂时性松弛及内皮细胞间隙增大，同时加速细胞的空泡运输（Vacuolar Transport）过程。这使得抗体等大分子得以在6小时的时间窗口内扩散入脑。技术核心在于精确控制FUS强度，实现血脑屏障可逆性开放的同时避免组织损伤。

美国摩根敦洛克菲勒神经科学研究所的神经放射学家Ali Rezai教授团队在磁共振成像（MRI）引导下开展了相关临床研究。通过造影剂监测血脑屏障开放状态，并利用T₂加权成像检测血管渗漏或出血等潜在损伤。

受试者佩戴内置1024个声源的水耦合头盔，水介质有效促进声波传导至聚焦靶区。研究人员逐步增加超声强度直至MRI显示血脑屏障开放特征信号，随后进行约两分钟的靶区照射，再移向相邻脑区。

在首轮试验中，3名患者接受低剂量Aducanumab（6 mg/kg）治疗后，仅对单侧脑半球进行FUS处理。结果差异显著：未处理侧几乎无淀粉样蛋白减少，而照射区域在4个月内淀粉样蛋白负荷下降达90 Centiloid，接近完全清除。另一患者半年内最大降幅达166 Centiloid（阿尔茨海默病患者平均淀粉样蛋白负荷约为100 Centiloid）。

Rezai团队进一步联合标准剂量Lecanemab（10 mg/kg）与FUS治疗，效果类似：一名女性患者未照射侧3个月内淀粉样蛋白减少17 Centiloid，而照射区域下降92 Centiloid。

该技术为大脑递送大分子 therapeutics 开辟了新途径，甚至可能使部分临床试验失败的药物重获生机。但最终仍需证实抗体-FUS联合疗法带来的快速淀粉样蛋白清除能转化为明确的认知获益。