综述：GIP在炎症中的作用

本综述系统探讨了葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）在免疫调节和炎症中的新兴作用，揭示了其在代谢疾病背景下对免疫细胞（如单核/巨噬细胞、T细胞）的双向调控机制。文章重点分析了GIP受体（GIPR）靶向策略（包括激动剂、拮抗剂及GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽）在肥胖、2型糖尿病（T2D）等疾病模型中通过cAMP/PKA、NF-κB等通路发挥的抗炎潜力，为免疫代谢治疗提供了新视角。

　　

GIP生物效应

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是由小肠K细胞分泌的42氨基酸肽类激素，传统认知中其核心功能为促进胰岛素分泌和脂质储存。GIP通过G蛋白偶联受体（GIPR）介导多重生理效应，该受体广泛表达于胰腺β细胞、脂肪组织、心血管及中枢神经系统等部位。

在胰腺中，GIP通过激活cAMP-PKA信号通路增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并促进β细胞增殖与抗凋亡。值得注意的是，GIP在低血糖状态下可刺激α细胞分泌胰高血糖素，这一特性在胰岛素缺乏的晚期T2D患者中可能加剧高血糖。在脂肪代谢方面，GIP通过上调脂肪酸转运蛋白和脂蛋白脂肪酶活性促进白色脂肪组织脂质沉积，而GIPR基因敲除小鼠则表现出对饮食诱导肥胖的抵抗性。近年来研究还发现GIP对心血管系统具有保护作用，如通过内皮型一氧化氮合酶（eNOS）增强一氧化氮（NO）介导的血管舒张，并可能延缓动脉粥样硬化进程。

GIP与炎症

动物研究

GIP对炎症的调节呈现显著的情境依赖性。在单核/巨噬细胞中，GIPR激活可降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎因子水平，并促进M1型巨噬细胞向抗炎M2型极化。例如，长效GIP类似物[d-Ala²]GIP能减少肥胖小鼠脂肪组织中Ly6C^hi单核细胞和CD11c⁺巨噬细胞浸润，同时增加脂联素分泌。然而在特定模型中，GIP刺激可通过缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）上调单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和IL-6表达，促进脂肪组织炎症。在动脉粥样硬化模型中，GIP输注可稳定斑块并减少炎症细胞聚集，但亦能通过内皮素-1（ET-1）诱导促动脉硬化因子骨桥蛋白表达。这种双向调控同样见于神经系统，GIP处理可缓解5-氟尿嘧啶诱导的肠道炎症，却增加高脂饮食小鼠下丘脑中IL-6和细胞因子信号抑制因子3（SOCS3）等促炎因子。

人类研究

人体免疫细胞表面存在GIPR表达，但其分布与功能尚未完全阐明。临床研究显示，GIP输注可增加肥胖受试者脂肪组织MCP-1和IL-6产量，而动脉粥样硬化患者血浆GIP水平升高。相反，[D-Ala²]GIP处理的人巨噬细胞表现出CD36基因表达下调及泡沫细胞形成减少。在血管内皮细胞中，GIP能抑制晚期糖基化终末产物（AGEs）信号通路，降低血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等黏附分子水平，这一机制在餐后组织灌注调节中尤为重要。

GIP靶向治疗

动物研究

GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽在多种疾病模型中展现出协同抗炎作用。在链脲佐菌素诱导的糖尿病肾病小鼠中，替尔泊肽降低肾脏晚期糖基化终末产物（AGEs）和促炎细胞因子水平；高脂饮食小鼠经治疗后，脂肪组织M1型巨噬细胞浸润减少，肠道菌群失调得到改善。此外，替尔泊肽还能通过抑制氧化应激和NF-κB通路，缓解脂多糖（LPS）诱导的心肌功能障碍。新型多靶点药物如GIP/GLP-1/胰高血糖素三受体激动剂瑞塔鲁肽（Retatrutide）在db/db小鼠模型中表现出优于替尔泊肽的肾脏抗炎与抗纤维化效果。

人类研究

临床研究证实替尔泊肽可显著降低T2D患者血清YKL-40、 leptin及细胞间黏附分子-1（ICAM-1）水平。在心力衰竭合并肥胖患者中，替尔泊肽治疗使超敏C反应蛋白（hsCRP）下降。值得注意的是，兼具GLP-1R激动与GIPR拮抗活性的马利肽（Maridebart cafraglutide）同样显示出血清hsCRP降低效应，提示GIP信号调控的复杂性可能源于受体脱敏或异源二聚体形成等机制。当前多项临床试验（如NCT06588296、NCT06937099）正在探索替尔泊肽在银屑病、克罗恩病等自身免疫性疾病中的抗炎潜力。

结论

GIP作为炎症网络的关键调节因子，其作用具有组织特异性和代谢状态依赖性。尽管单一GIP靶向策略的疗效存在争议，但GIP/GLP-1双靶点激动剂通过协同作用展现出显著的临床抗炎效益。未来研究需深入解析GIP免疫调节的分子机制，并拓展其在自身免疫性疾病、神经退行性疾病等慢性炎症领域中的应用前景。