综述：衰老过程中的铁死亡相关应激及其与疾病的相关性

本综述系统探讨了铁死亡（ferroptosis）与衰老进程的相互作用，提出亚致死性铁死亡应激可能通过损害关键细胞功能（如GPX4活性、GSH代谢）加速衰老及相关疾病（如神经退行性疾病、心血管疾病）的假说，为开发靶向铁死亡的新型抗衰老疗法提供了重要视角。

　　

Abstract

衰老是一个渐进且复杂的生理变化过程，这些变化随时间累积并最终损害机体功能。在许多情况下，这会导致年龄相关疾病的发生。因此，识别衰老与疾病相联系的确切机制，对于推动该领域的生物医学研究至关重要。近年来，越来越多的报告将铁死亡（一种非凋亡的调节性细胞死亡形式）与众多年龄相关的人类病理联系起来。尽管在多种组织中，与铁死亡相关的关键分子事件已被一致地观察到随衰老而出现，但铁死亡与衰老之间的相互作用在很大程度上仍未得到探索。在本综述中，我们通过从三个不同的视角审视已报道的研究结果来探讨这种相互作用：（1）铁死亡随年龄增长的表现；（2）实验性增强铁死亡时衰老的加速；（3）通过靶向铁死亡的治疗干预来减缓、停止或逆转衰老的潜力。基于此分析，我们提出假说：尽管铁死亡被定义为一种细胞死亡途径，但在衰老过程中，铁死亡相关过程可以在慢性、亚致死水平上运作。重要的是，即使没有明显的细胞死亡，这种应激的持续存在也可能通过损害对其健康寿命至关重要的基本细胞功能，从而增加生物体对年龄相关疾病的易感性。本文还讨论了铁死亡相关应激可能在广泛的年龄相关疾病中发挥核心作用，这对于设计和开发新疗法具有启示意义。

铁死亡与衰老的关联证据

铁死亡的核心特征包括铁依赖性的脂质过氧化积累以及细胞抗氧化防御系统（特别是谷胱甘肽过氧化物酶4，GPX4）的失效。研究发现，在衰老的多个模型中，例如脑组织、肝脏和肌肉，这些分子标记物均呈现出变化。例如，衰老大脑中常观察到还原型谷胱甘肽（GSH）水平下降和脂质过氧化产物（如4-羟基壬烯醛，4-HNE）增加，这些正是铁死亡的典型特征。这表明，衰老的微环境可能为铁死亡的发生创造了条件。

增强铁死亡对衰老进程的影响

实验研究为铁死亡与衰老的因果关系提供了支持。在模式生物或细胞模型中，通过遗传学（如敲低Gpx4）或药理学（如使用Erastin或RSL3）手段特异性诱导铁死亡，可以观察到加速衰老的表型。这些表型包括细胞功能障碍、组织退化加剧以及寿命缩短。反之，在衰老背景下，抑制铁死亡的关键环节（如补充铁螯合剂或GPX4激动剂）则显示出保护作用，能够缓解与年龄相关的功能衰退。

靶向铁死亡的治疗潜力

鉴于铁死亡在衰老及相关疾病中的潜在作用，针对其通路开发干预策略成为新兴的研究方向。潜在的 therapeutic interventions 包括使用铁死亡抑制剂（如Ferrostatin-1、Liproxstatin-1）、调节铁代谢的药物或增强细胞抗氧化能力的化合物。这些干预措施的目标并非完全阻止铁死亡（因其在生理条件下也可能有功能），而是将铁死亡相关的应激水平控制在亚致死范围内，从而维持细胞稳态，延长健康寿命（healthspan）。

亚致死性铁死亡应激假说

本综述提出的一个关键假说是，在衰老过程中，铁死亡相关事件可能并不总是导致立即的、大规模的细胞死亡，而是以一种低级别、持续存在的“亚致死应激”状态存在。这种慢性应激会逐渐侵蚀细胞的正常功能，例如线粒体功能、膜完整性以及信号转导，从而降低组织韧性，使机体更易受到各种年龄相关疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、动脉粥样硬化、糖尿病并发症等）的侵袭。因此，监测和调控这种亚致死应激水平，可能为预防和延缓多种衰老相关疾病提供新的思路。