综述：下丘脑星形胶质细胞：连接大脑与外周代谢调控的中枢

本综述系统阐述了下丘脑星形胶质细胞作为动态调控中枢，通过感知营养、激素和昼夜节律信号，调节神经环路及交感神经输出，从而精准控制全身葡萄糖和脂质代谢的新范式。文章重点探讨了星形胶质细胞在能量稳态中的核心作用，及其功能异常与肥胖等代谢疾病病理生理学的潜在关联，为理解脑-体对话提供了崭新视角。

　　

1 下丘脑星形胶质细胞作为中枢能量稳态的特化调节器

星形胶质细胞曾一度被视为中枢神经系统的支持细胞，如今被认识到是系统性代谢，尤其是下丘脑内代谢调控的动态调节者。它们战略性地定位于神经元、血管和脑脊液之间，特别是在血脑屏障（BBB）通透性增加的弓状核（ARC）和正中隆起（ME）区域，使其处于多种代谢和激素信号的接口。这种独特的解剖位置使它们能够快速检测并响应系统性营养和激素水平的波动，成为下丘脑内关键的代谢传感器。

作为特化的胶质细胞和功能性的突触组成部分，星形胶质细胞与血管网络紧密相关。它们通过终足调节BBB特性和脑血流，并促进血液与大脑之间信号的运输。通过释放可溶性活性因子，它们调节细胞外基质，促进局部血管重塑，并调控营养物质、激素和代谢物的交换，这些过程对于协调的脑-外周通讯至关重要。

在下丘脑，星形胶质细胞是营养和激素感知的核心参与者。它们通过葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）调节葡萄糖进入大脑，其表达和定位随代谢状态而改变。星形胶质细胞的胰岛素受体（IR）信号直接影响GLUT1表达和糖酵解活性。条件性敲除星形胶质细胞中的IR会减少葡萄糖摄取，降低乳酸外流，并触发脂肪酸β-氧化的代偿性增加，从而损害对神经元的能量底物供应。这种破坏也影响了星形胶质细胞与前阿黑皮素原（POMC）神经元（能量稳态的关键厌食性神经元群）的相互作用，降低了POMC神经元的葡萄糖敏感性。星形胶质细胞在中枢葡萄糖感知中的积极作用进一步得到以下发现的支持：激活下丘脑室旁核（PVN）的星形胶质细胞可双向调节周围神经元的活动以及自主神经输出，最终调节系统性葡萄糖感知和能量平衡。

星形胶质细胞也表达瘦素受体（LepR），并对瘦素表现出形态和分子变化，包括胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达增加。星形胶质细胞LepR信号对于下丘脑摄食环路的正确结构和功能组织是必需的。条件性敲除星形胶质细胞中的LepR会改变星形胶质细胞-神经元相互作用，减少瘦素诱导的STAT3磷酸化，并损害瘦素诱导的摄食抑制。这些小鼠对生长激素释放肽和禁食的摄食反应增强，表明激素信号整合受损。有趣的是，星形胶质细胞在禁食或给予生长激素释放肽时也表现出一些结构和分子变化。

星形胶质细胞还参与脂质感知和代谢。它们表达脂蛋白脂肪酶（LPL），星形胶质细胞特异性LPL缺失会导致黑素皮质素神经元中神经酰胺（一种与神经元功能障碍和脂毒性有关的脂质种类）的积累。此外，星形胶质细胞产生内源性苯二氮卓类物质，如源自酰基辅酶A结合蛋白（ACBP）的十八烷神经肽（ODN）。敲除星形胶质细胞ACBP会促进食欲过盛和体重增加，而其过表达则会抑制摄食并增强POMC神经元活性，支持了这种胶质肽通过POMC神经元发挥的厌食作用。最近的研究表明星形胶质细胞ACBP的作用具有情境依赖性：在从高脂饮食（HFD）切换到普通饲料的肥胖小鼠中，其缺失并不损害体重减轻，也不改变禁食、热中性或冷应激下的代谢参数，但显著破坏了再喂食和冷暴露期间的摄食行为。因此，ACBP可能并非单纯作为厌食因子，而是根据生理情境和代谢状态双向调节能量摄入。

在功能上，星形胶质细胞通过Ca²⁺依赖的胶质递质释放来调节突触传递和可塑性。激活下丘脑内侧基底区（MBH）的星形胶质细胞可通过腺苷A1受体介导的抑制Agouti相关蛋白（AgRP）表达神经元来抑制摄食。相反，光遗传学刺激弓状核星形胶质细胞则通过激活AgRP神经元来增加摄食，这表明星形胶质细胞对促饥饿AgRP神经元的调节具有区域和情境依赖性。

饮食诱导肥胖（DIO）模型揭示了星形胶质细胞对高热量饮食的早期且强烈的反应。下丘脑星形胶质细胞表现出快速且短暂的GFAP和乙醛脱氢酶1家族成员L1（Aldh1L1）上调，这甚至发生在显著的体重增加或系统性炎症之前。这些变化伴随着形态重塑和突触覆盖的改变，尤其是在与ME和第三脑室的窗孔状毛细血管直接接触的弓状核。值得注意的是，这种胶质反应性似乎是短暂的，并且在恢复正常热量饮食后可逆，尽管也存在性别特异性和区域依赖性的差异。

在机制上，促炎信号通路如IKKβ/NF-κB和Ca²⁺/钙调神经磷酸酶与星形胶质细胞的激活和代谢功能障碍有关。抑制星形胶质细胞中的IKKβ可减少胶质增生，恢复瘦素和胰岛素敏感性，并改善DIO小鼠的代谢参数。相反，该通路的慢性激活导致星形胶质细胞突起变短，GABA和BDNF调节改变，并加剧代谢功能障碍。钙调神经磷酸酶信号同样有助于DIO中的胶质增生反应。

在代谢疾病中，星形胶质细胞通过适应不良的反应性和稳态支持的丧失，也可能促成神经退行性样病理。由小胶质细胞细胞因子在炎症期间诱导的星形胶质细胞反应性，可能导致星形胶质细胞失去其正常的支持功能并分泌神经毒性因子。这种现象在神经退行性疾病中已被观察到，并可能促成下丘脑肥胖相关炎症中的神经元死亡。

总之，下丘脑星形胶质细胞似乎是代谢敏感、转录动态且区域特化的中枢能量稳态调节器。通过整合外周代谢信号和调节局部环路特性，它们在调节系统性代谢中充当身体与大脑之间的重要守门人。

2 下丘脑星形胶质细胞：系统性葡萄糖代谢的中枢调节器

虽然大多数关于葡萄糖稳态的研究集中于外周器官，但越来越多的证据强调了大脑，特别是下丘脑，在系统性葡萄糖代谢中的关键作用。下丘脑作为中枢葡萄糖感知枢纽，触发协调的神经内分泌和自主神经输出以恢复外周葡萄糖可用性。新兴发现通过识别下丘脑星形胶质细胞作为葡萄糖感知的积极参与者，进一步扩展了这一框架。这些星形胶质细胞能够检测血糖波动，并将代谢信息传递给邻近的葡萄糖敏感神经元，从而塑造驱动反向调节激素分泌并促进血糖恢复正常神经环路的激活。有趣的是，干扰星形胶质细胞中的脂质代谢和炎症信号也会损害葡萄糖耐量。POMC神经元不仅在能量平衡中具有明确作用，还在低血糖反应中启动反向调节反应，凸显了它们在代谢控制中的双重功能。如前所述，越来越多的证据表明星形胶质细胞通过形态和信号机制主动调节POMC神经元活性。其中一个调节过程是神经元胶质包裹的动态调节，这似乎对机体的代谢状态敏感。例如，在餐后状态或葡萄糖给药后，胶质突起会从POMC神经元回缩，从而促进其激活。支持这一点的是，在对照小鼠中，葡萄糖注射后观察到弓状核POMC神经元的星形胶质细胞覆盖减少，而这种效应在星形胶质细胞特异性IR敲除小鼠中缺失。在这些IR缺陷动物中，基线胶质覆盖已经减少，表明完整的胰岛素信号是葡萄糖响应中星形胶质细胞结构可塑性所必需的。这些不同的发现不仅反映了星形胶质细胞细胞内信号的功能复杂性，也反映了

下丘脑本身的解剖和功能异质性。下丘脑包含多个不同的核团，每个在葡萄糖调节中具有特殊作用。因此，操纵星形胶质细胞功能所产生的代谢结果可能因靶向的特定下丘脑区域和星形胶质细胞-神经元环路而异。一些核团可能驱动降血糖效应，而其他核团可能促进反向调节反应，凸显了在解释实验结果和评估星形胶质细胞在下丘脑控制系统性葡萄糖代谢中的作用时，需要考虑这种区域特异性。

过去几年，许多研究探讨了下丘脑星形胶质细胞参与此过程的不同途径。GLUT1由BBB处的内皮细胞和星形胶质细胞表达，在大脑中枢葡萄糖感知中起主要作用，GLUT1缺陷与人类脑葡萄糖摄取减少有关。通过靶向删除葡萄糖转运蛋白（如GLUT1或GLUT2）或敲除IR来破坏星形胶质细胞葡萄糖感知，会导致葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和/或 glucoregulatory 激素分泌改变。此外，星形胶质细胞内代谢向替代底物（如脂肪酸）利用的转变被认为是这些代谢损害的基础。然而，最近一项研究挑战了先前来自小鼠和人类研究的假设，表明出生后删除星形胶质细胞GLUT1可以 paradoxically 改善中枢和外周葡萄糖代谢。虽然星形胶质细胞GLUT1缺失在分离的星形胶质细胞中损害了葡萄糖代谢，但其在体缺失却增强了脑葡萄糖利用和耐受性，这与向谷氨酰胺氧化的转变有关。这发生在细胞内ATP水平无变化的情况下，但伴随着葡萄糖响应中ATP释放的增加，表明存在代偿性适应。细胞外ATP增加，通过嘌呤能受体起作用，似乎是改善葡萄糖调节的核心，因为阻断该通路可逆转在星形胶质细胞GLUT1缺陷模型中观察到的益处。星形胶质细胞GLUT1缺陷导致星形胶质细胞中IR上调，而星形胶质细胞IR缺陷似乎阻止了脑ATP的增加并导致相反的代谢结果，这种表型可通过嘌呤能激活来挽救。在形态上，GLUT1缺失改变了

下丘脑星形胶质细胞，增加了其突起的整体复杂性并减少了它们对弓状核POMC神经元的覆盖，可能促进了后者的激活。有趣的是，弓状核特异性删除星形胶质细胞GLUT1与改善的葡萄糖耐量和胰岛素分泌相关，尤其是在HFD条件下。总之，这些发现表明星形胶质细胞来源的ATP通过涉及胰岛素信号的机制作用于大脑中的嘌呤能受体以促进代谢稳态，并进一步强调ATP是一种关键的胶质递质。在一项补充研究中，Thieren及其同事发现，GLUT1缺陷的皮层星形胶质细胞通过增强的糖酵解维持正常的葡萄糖水平，并在中风后表现出减弱的反应性肥大，从而赋予神经保护。尽管在底物偏好和实验范式上存在差异，但两项研究都强调了星形胶质细胞在代谢调节中不可或缺的作用及其在即使缺乏关键转运蛋白（如GLUT1）时也能保护大脑和全身稳态的代偿适应能力。

关于GLUT1缺失对脑葡萄糖摄取影响的人类与啮齿类动物研究结果之间的差异，可能源于GLUT1在星形胶质细胞与内皮细胞中细胞类型特异性作用的差异。此外，血糖调节的动态性、多种GLUT亚型的参与以及各种葡萄糖摄取途径之间的相互作用，为解释实验结果和理解不同GLUT在星形胶质细胞中的相对贡献引入了进一步的复杂性。

其他研究也探索了星形胶质细胞调节葡萄糖代谢的分子机制。其中一项研究靶向了星形胶质细胞中转录因子Forkhead box O1（FoxO1）在调节葡萄糖代谢中的作用，扩展了先前关注其在下丘脑神经元中功能的工作。在星形胶质细胞中删除FoxO1不影响基础行为，但导致隔夜禁食后再喂食时反弹摄食增加和血糖升高，表明星形胶质细胞FoxO1在从禁食到饱腹的急性转变中起作用。有趣的是，这些代谢变化伴随着下丘脑神经元活性（c-Fos免疫反应性）增加。更具体地说，缺乏下丘脑星形胶质细胞FoxO1的小鼠在弓状核中显示出 both 神经肽Y（NPY）增加和POMC免疫反应性减少，与食欲性NPY神经元的过度激活一致。此外，脑室内（icv）给予NPY拮抗剂BIIE0246使星形胶质细胞FoxO1缺陷小鼠再喂食后的摄食和血糖水平恢复正常，进一步支持了以下观点：下丘脑NPY神经元的激活介导了星形胶质细胞FoxO1缺失导致的急性代谢损害。在星形胶质细胞细胞内代谢方面，与删除GLUT1不同，删除FoxO1导致线粒体呼吸（基础呼吸和最大呼吸）普遍增加、ATP产量升高和细胞外乳酸水平降低，表明向氧化磷酸化（OXPHOS）转变和丙酮酸流入三羧酸（TCA）循环增强。在HFD响应中，星形胶质细胞FoxO1缺陷小鼠体重增加更多，脂肪/瘦体重比更高，空腹血糖和胰岛素水平升高，胰岛素敏感性降低。该研究强调了星形胶质细胞FoxO1作为系统性葡萄糖和能量平衡的调节器，可能通过代谢重编程和调节周围神经元环路起作用。尽管星形胶质细胞影响神经元的确切机制尚未确定，但观察到的ATP和乳酸水平变化可能起作用。

此外，Yin及其同事试图确定转化生长因子（TGF）-β激活激酶1（Tak1）在MBH星形胶质细胞中的作用，特别是在葡萄糖稳态中。Tak1是丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶（MAP3K）家族成员，被多种细胞因子激活，并激活NF-κB等。值得注意的是，星形胶质细胞中TGF-β1的过表达与葡萄糖不耐受有关。而且，Tak1激活增加TGF-β1表达，表明星形胶质细胞Tak1在控制葡萄糖稳态中起作用。引人注目的是，将小鼠暴露于HFD 4周会导致预期的高血糖和葡萄糖不耐受，但也增加了Tak1活性（通过磷酸化Tak1水平测量）， specifically 在下丘脑，并且主要在MBH星形胶质细胞中，也在小胶质细胞中。在标准饲料饮食下，MBH中缺乏星形胶质细胞Tak1的小鼠表现出葡萄糖耐量和胰岛素敏感性受损。相反，在MBH星形胶质细胞中表达组成型活性形式的Tak1改善了这些参数，但仅在HFD条件下，而非标准饲料条件下。消融星形胶质细胞中的Tak1减少了多个下丘脑核团神经元的葡萄糖诱导激活， notably 弓状核POMC神经元。作者进一步表明，Tak1在葡萄糖稳态中的作用依赖于POMC神经元。例如，在MBH星形胶质细胞中具有组成型活性Tak1的HFD喂养小鼠中，化学遗传学抑制POMC神经元在很大程度上消除了先前观察到的有益效应。后来发现，从MBH星形胶质细胞中消融Tak1减少了 specifically 从星形胶质细胞到POMC神经元的线粒体转移。线粒体转移是一种被描述为对受损或病变细胞有益的过程，可促进其存活和正常功能。该研究进一步发现，Tak1在线粒体从星形胶质细胞转移到POMC神经元中的作用可能依赖于CD38，CD38先前已被牵连于此过程，并且其表达被发现受Tak1调节。恢复CD38表达挽救了由星形胶质细胞中Tak1消融引起的对葡萄糖稳态的负面影响。有趣的是，Tak1也可以调节JNK1的表达，JNK1是胰岛素信号转导的著名抑制剂。星形胶质细胞Tak1在葡萄糖稳态中的作用是否也涉及Jnk1的调节尚是一个未探索的途径。

He等人使用慢性睡眠碎片化（SF）小鼠模型研究了与睡眠中断相关的葡萄糖稳态失调。SF小鼠表现出受损的葡萄糖稳态，包括空腹血糖升高、葡萄糖耐量降低和胰岛素敏感性降低。功能成像显示，与对照组相比，SF小鼠脑葡萄糖摄取减少，尤其是在下丘脑。这与脑糖酵解、TCA循环活性和胰岛素信号受损同时发生。该研究确定了乙酸代谢，特别是下丘脑星形胶质细胞中的乙酸代谢，作为一种潜在的代偿机制。确实，SF小鼠表现出肠道微生物群改变、肠道通透性增加以及循环和下丘脑中乙酸（一种主要由肠道细菌产生的短链脂肪酸）水平升高。实验证据表明，乙酸的积累通过结合并激活丙酮酸羧化酶（PC），从而增强下丘脑中的糖酵解和TCA循环，减轻了SF诱导的代谢损害。慢性外周或中枢（icv）给予乙酸改善了葡萄糖处理和胰岛素敏感性。值得注意的是，乙酸icv输注模拟了外周给药的效果，并且在两种情况下都发现乙酸在下丘脑积累，强化了该区域的核心作用。SF降低了乙酸氧化、其掺入TCA循环以及下丘脑中的ATP产量，这可能是由于酰基辅酶A合成酶短链家族成员1（ACSS1）（将乙酸转化为乙酰辅酶A的酶）表达减少所致。仅在胶质细胞中发现的Acssl主要在星形胶质细胞中表达，星形胶质细胞特异性消融Acssl增加了乙酸水平，并逆转了SF诱导的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，而对非SF小鼠无影响。下丘脑室旁核（PVN）的星形胶质细胞是对SF反应最活跃的细胞，特异性降低这些细胞中Acssl的表达改善了SF相关的葡萄糖处理和胰岛素敏感性缺陷。相反，PVN星形胶质细胞中Acssl的过表达恶化了SF诱导的代谢功能障碍。此外，SF小鼠表现出下丘脑炎症，以促炎细胞因子增加为标志。引人注目的是，icv乙酸给药逆转了这种炎症反应，强调了

下丘脑星形胶质细胞、代谢和炎症之间的联系。这些发现突出了乙酸在SF诱导的代谢功能障碍中的保护作用，并进一步强调星形胶质细胞是系统性葡萄糖稳态的关键调节器。有趣的是，先前的研究表明，外周给予的乙酸或由肠道中菊粉发酵产生的乙酸会导致乙酸在下丘脑积累。在这种情况下，乙酸激活弓状核神经元，而非下丘脑腹内侧核（VMH）、PVN或脑干神经元。具体来说，乙酸激活弓状核POMC神经元，同时抑制AgRP神经元。在代谢水平上，乙酸抑制AMP活化蛋白激酶（AMPK），导致乙酰辅酶A羧化酶（ACC）激活。虽然同位素C13标记已证明外周乙酸的C13掺入下丘脑的乙酸、GABA、谷氨酸和谷氨酰胺中，但这并不一定表明PVN中谷氨酸水平增加介导了葡萄糖稳态的改善。事实上，PVN星形胶质细胞的化学遗传学激活与谷氨酸清除受损有关，导致细胞外谷氨酸升高，进而增强PVN内的兴奋性神经元放电，增加交感神经系统活性，并驱动糖尿病样代谢紊乱，包括肝葡萄糖输出增加。总之，这些研究阐明了PVN星形胶质细胞在调节系统性葡萄糖稳态中的作用，无论是通过其自身细胞代谢的变化，还是通过调节突触活性，最终影响外周器官功能。

3 下丘脑星形胶质细胞：外周脂肪代谢和体重调节的中枢调节器

星形胶质细胞调节全身能量稳态的另一个方面，即脂肪组织功能，已成为一些近期研究的焦点。下丘脑星形胶质细胞似乎直接参与体重的调节，尤其是在高热量、高脂饮食喂养的条件下。

Chen及其同事进行的两项近期研究探讨了位于弓状核的星形胶质细胞作为调节脂肪组织功能进而调节体重的中枢环路的关键组成部分的作用。

在第一项研究中，发现激活弓状核星形胶质细胞（无论是光遗传学还是化学遗传学方法）会增加腹股沟白色脂肪组织（iWAT）中的去甲肾上腺素（NE）水平。弓状核星形胶质细胞的激活还与激素敏感性脂肪酶（HSL）的激活磷酸化增加、iWAT中甘油水平升高以及循环中非酯化脂肪酸水平升高相关， collectively 表明iWAT中脂解作用增强。作者进一步表征了这一环路，发现T13-L1椎旁交感神经节（PG）有助于弓状核星形胶质细胞激活诱导的iWAT交感神经输入增加。最后，使用纤维光度法，作者发现弓状核星形胶质细胞激活导致周围POMC神经元活性增加。重要的是，在激活弓状核星形胶质细胞的同时，化学遗传学抑制POMC神经元阻止了iWAT中NE水平的增加，表明POMC神经元参与了星形胶质细胞对iWAT交感神经流出和脂解的调节。总之，这项研究确定了一个下丘脑环路，其中弓状核星形胶质细胞激活诱导POMC神经元激活，后者通过T13-L1 PG介导iWAT接收的交感神经流出和脂解增加。

在另一项非常近期的研究中，同一研究组的Chen及其同事继续探究弓状核星形胶质细胞在调节脂肪组织功能中的作用，但这次他们采用了不同的方法，不依赖于“基于星形胶质细胞激活的功能获得”。通过立体定向递送腺相关病毒，特异性在弓状核星形胶质细胞中表达白喉毒素受体，随后肌肉注射白喉毒素，作者并未诱导弓状核星形胶质细胞的完全缺失，而是导致了与对照组相比星形胶质细胞突起的缺失。有趣的是，与他们之前的研究结果一致，弓状核中的星形胶质细胞突起缺失与体重和脂肪/瘦体重比增加、脂肪组织中脂解减少、脂肪细胞大小增加以及能量消耗降低相关。在HFD喂养条件下，弓状核星形胶质细胞突起缺失的小鼠与对照组相比，表现出更高的体重增加和脂肪/瘦体重比。这也与摄食增加相关。与他们之前的研究一致，弓状核星形胶质细胞突起缺失的小鼠显示iWAT的交感神经流出减少，通过NE水平降低以及通过化学遗传学刺激iWAT交感神经末梢挽救了弓状核星形胶质细胞突起缺失小鼠的体重增加得到支持。

总之，这两份报告支持弓状核星形胶质细胞作为周围神经元（如POMC神经元）活性的调节器的作用，无论是直接还是通过调节其他神经元和突触间接作用，以影响下游环路并影响代谢外周器官（如脂肪组织），最终影响体重。虽然这些研究没有完全解析所涉及的环路，但结果暗示了胶质传递和丘脑内突触调节的参与，并具有进一步的代谢影响。

在另一项研究中，Sa及其同事试图加深我们对下丘脑外侧区（LHA）如何调节能量平衡的理解，特别关注脂肪组织。他们确定了一个LHA神经元群体，其特征是富含GABA_A受体的α5亚基（GABRA5^LHA神经元）。这些神经元投射到肩胛间棕色脂肪组织（BAT）和腹股沟白色脂肪组织（iWAT）。这种GABA能神经元亚群在喂食HFD的小鼠中表现出放电频率降低。在HFD喂养的小鼠中，化学遗传学抑制GABRA5^LHA神经元导致脂肪产热减少和进一步的体重增加，而在LHA中沉默Gabra5则表现为体重增加减少，伴随着明显的脂质储存减少。

在本综述的背景下，作者揭示的LHA星形胶质细胞对长期HFD喂养的反应变化尤其相关。首先，发现LHA星形胶质细胞肥大，主要在该核团的边界，表明存在异质性，要么是细胞本身固有的，要么是通过它们反应的信号。此外，与对照饮食相比，喂食HFD的小鼠在LHA星形胶质细胞中表现出单胺氧化酶B（MAOB）基因表达更高，这将驱动更多的GABA产生。重要的是，这种星形胶质细胞来源的GABA将介导对邻近GABRA5^LHA神经元的紧张性抑制。在HFD饮食喂养条件下，沉默LHA星形胶质细胞中的Maob基因可减少体重增加、脂肪库大小和脂肪细胞本身的大小，并增加BAT产热，而不会显著影响摄食或能量消耗。更详细地看，作者发现这种沉默还与LHA神经元的GABA紧张性抑制和LHA中的胶质增生表型减少相关。使用KDS2010（一种可逆的MAOB抑制剂）治疗也获得了类似的挽救效果。

这项研究进一步支持