全膝关节置换术后急性疼痛轨迹与功能恢复的关联研究及个体化镇痛策略探索

本研究通过生长混合模型（GMM）识别出全膝关节置换术（TKA）患者术后存在两种急性疼痛轨迹：中高持续疼痛组（45.2%）和中低快速缓解组（54.8%），并揭示年龄、术前疼痛水平、疼痛灾难化（PCS）及家庭关怀指数（FCIQ）是关键影响因素。研究进一步证实急性疼痛轨迹可独立预测术后3个月膝关节功能恢复（WOMAC评分），为TKA术后精准镇痛和康复干预提供了重要循证依据。

　　

引言

全膝关节置换术（TKA）是治疗终末期膝关节病变的关键手段，能有效缓解疼痛、恢复功能和矫正畸形。疼痛作为骨科患者围手术期最核心的问题之一，在患者报告结局（PROs）中排名第二。研究表明，在TKA术后不满意的患者中，39%将原因归咎于疼痛相关因素。术后疼痛根据持续时间可分为急性、亚急性和慢性。急性术后疼痛（APSP）是手术应激反应的标志，具有典型的时间模式，在术后24-72小时达到高峰，通常持续4-6天。值得注意的是，APSP在TKA患者中的发生率接近100%。在加速康复外科（ERAS）协议下，早期活动至关重要，但活动相关疼痛仍是康复的主要障碍。Puolakka等人的纵向研究进一步表明，术后第一周的APSP强度与慢性术后疼痛（CPSP）的发展显著相关。这种持续性疼痛不仅阻碍功能恢复，还可能引发心理并发症（如焦虑、抑郁），最终损害健康相关生活质量（HRQoL）的多个领域。虽然国际研究已系统绘制了TKA术后亚急性和慢性疼痛轨迹，但对急性期疼痛演变的研究仍处于初步阶段。尽管多项研究证实了TKA术后APSP的时间动态和个体异质性，但许多研究依赖于混合手术队列，模糊了TKA特异性疼痛机制。此外，APSP轨迹与长期PROs之间的关系尚未探索。因此，本前瞻性队列研究采用生长混合模型（GMM）来：（1）描绘TKA患者的APSP轨迹，识别不同的疼痛模式亚组及其预测因素；（2）评估这些轨迹对术后3个月功能恢复的影响。研究结果旨在指导个性化疼痛管理策略并改善临床结局。

研究对象与方法

研究参与者

采用便利抽样方法，我们招募了2024年6月至2025年2月期间在中国一家三级甲等综合医院接受TKA的患者。纳入标准：年龄≥18岁；计划进行初次单侧TKA；愿意参与并提供知情同意。排除标准：24小时内需要救援药物≥2次；中文理解或沟通能力受损；长期使用阿片类药物；研究期间参与其他临床试验；观察期间出现严重急性并发症。Hertzog的研究指出，200人的队列在五个时间点可达到80%以上的统计效率。考虑到20%的失访率，样本量应不少于240例。

调查工具

一般资料问卷

研究团队基于文献回顾设计了一般资料问卷，包括：年龄、性别、民族、居住地、体重指数（BMI）、饮酒史、吸烟史、睡眠质量、合并症、膝关节置换史、病程、术前活动时膝关节疼痛水平、麻醉方式、患者自控镇痛使用、补充药物使用和手术侧。

数字评分量表（NRS）用于疼痛评估

数字评分量表（NRS）采用11点量表（0-10），患者评估主观疼痛强度。分数分为四个等级：0（无痛）、1-3（轻度疼痛）、4-6（中度疼痛）和7-10（重度疼痛）。

疼痛灾难化量表（PCS）

疼痛灾难化量表（PCS）由Sullivan等人开发，并由Yap等人翻译成中文。中文版包括三个维度：无助感（6项）、放大（3项）和反复思虑（4项），共13项。采用5点李克特量表，总分范围0-52。分数越高表示疼痛灾难化程度越高，分数>30表示临床显著的疼痛灾难化。本研究中PCS的Cronbach's α系数为0.897。

医院焦虑抑郁量表（HADS）

医院焦虑抑郁量表（HADS）由Zigmond等人开发，包括两个维度（焦虑和抑郁），共14项。分数范围0-21，分数越高表示焦虑或抑郁症状越严重。分数≥8提示存在焦虑或抑郁。本研究中焦虑和抑郁的Cronbach's α系数分别为0.756和0.760。

Western Ontario和McMaster大学骨关节炎指数（WOMAC）

WOMAC由Bellamy等人开发，并由Xie等人翻译成中文，包括三个维度：疼痛（5项）、僵硬（2项）和身体功能（17项），共24项。本研究采用5点李克特量表（0-4），总分范围0-96。分数越高表示骨关节炎症状越严重。本研究中WOMAC的总体Cronbach's α系数为0.89。

家庭关怀指数问卷（FCIQ）

家庭关怀指数问卷（FCIQ）由Smilkstein等人开发，包括5项，采用3点评分（0=“很少”，1=“有时”，2=“经常”），总分范围0-10。分数越高表示家庭功能越好。分数分类为：0-3（严重家庭功能障碍）、4-6（中度功能障碍）和7-10（良好家庭功能）。本研究中FCIQ的Cronbach's α系数为0.753。

数据收集与质量控制

本研究采用纵向多时间点设计，数据收集时间点包括：术前1-2天（T0）、术后第1天（T1）、第2天（T2）、第3天（T3）、第5天（T4）和术后3个月（T5）。在调查前，研究人员向参与者详细说明研究目的、意义和问卷填写方法，并获得知情同意。患者独立完成问卷，对于无法自行完成的患者，研究人员进行面对面访谈并忠实记录回答。在T0时，研究人员通过骨科病房面对面访谈的方式发放一般资料问卷、NRS、PCS、HADS和APGAR问卷的纸质版。对于术后评估T1、T2、T3和T4，每天下午5点通过面对面访谈收集患者活动时（每日术后锻炼、行走和康复医生协助的屈伸运动）自我报告的疼痛水平（NRS）。在术后3个月随访（T5）时，通过电话使用WOMAC量表评估患者关节功能恢复情况。为确保数据准确性和可靠性，本研究实施了严格的质量控制措施。首先，所有收集的数据由两名独立研究人员处理和录入。其次，所有患者接受标准化基础镇痛。当突破性疼痛持续30分钟时，肌肉注射50mg布桂嗪作为救援剂量。基础镇痛方案包括术前疼痛管理教育和静脉输注环氧合酶-2（COX-2）抑制剂进行预防性镇痛；术中关节周围“鸡尾酒”注射（罗哌卡因、肾上腺素、酮咯酸和吗啡，用生理盐水稀释至总体积40ml）；术后静脉输注非甾体抗炎药和口服曲马多片；同时使用冰袋、耳针、中药敷贴和艾灸进行中医镇痛。第三，为最好地捕捉术后疼痛的自然进展，疼痛评分在任何救援药物给药前立即记录。第四，患者自控镇痛（PCA）撤机方案：术后第一天早晨，当患者疼痛稳定控制（NRS静息评分持续≤4）、无严重副作用且已开始活动时，启动撤机过程。首先停止PCA泵的背景输注，保留PCA推注功能用于救援，同时开始定期口服曲马多。监测患者救援口服药请求频率和疼痛评分。如果在接下来的4-6小时内，患者疼痛控制良好且未频繁使用PCA推注（如使用频率<2次/4小时），则完全停止PCA。如果撤机后疼痛失控（NRS≥7），重新启动PCA背景输注并在4小时后重新评估。研究不干扰临床镇痛决策，始终优先考虑患者的疼痛管理需求。本研究获医院伦理委员会批准（批准号：2024-10-005）。

统计分析

数据分析使用SPSS 27.0和Mplus 8.3软件进行。分类变量采用频数和百分比描述，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差描述。组间比较采用独立样本t检验和单因素方差分析（ANOVA）。非正态分布的连续数据采用中位数和四分位数范围描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis H检验。采用潜增长曲线模型刻画TKA患者APSP的整体发展轨迹。采用GMM检验TKA患者APSP在T1-T4时间点的变化轨迹，并识别潜在的异质亚组。采用逻辑回归分析评估相关变量对APSP的影响，采用多元线性回归探究轨迹模式与术后3个月关节功能恢复的关系。P值<0.05认为有统计学意义。

结果

基线特征与量表评分

共发放252份问卷。其中11例失访，14例24小时内需要救援药物≥2次，最终回收有效问卷227份，有效回收率为89.72%。调查参与者的一般特征和量表评分见表1。排除组与纳入组基线特征比较显示，任何指标均无统计学显著差异，观察到的效应量很小。这表明排除过程未引入显著选择偏倚，最终分析样本在基线时表现出良好的代表性，从而支持后续发现的内在有效性。失访参与者比例低于5%，仅对其基线信息进行描述性统计。

急性术后疼痛轨迹分析

采用潜增长曲线模型拟合线性和二次（非线性）模型。基于模型拟合指数，最终选择线性模型进行进一步分析。通过将类别数从1增加到3来应用GMM。任何模型中均未包含协变量。随着类别数增加，信息准则（AIC）、贝叶斯信息准则（BIC）和调整贝叶斯信息准则（ABIC）值逐渐降低。当类别数设置为3时，Lo-Mendell-Rubin（LMR）检验未达到统计学显著性（P=0.831）。此外，最小的轨迹亚组仅占总样本的5.7%，包含相对较少的个体。该亚组临床可解释性低，缺乏推广可信度。因此，综合考虑临床实用性和上述模型拟合指数，最终保留两类线性GMM作为最优模型。详细拟合指数见表3。类别成员的平均后验概率分别为0.980和0.972。各类别在术后各时间点的平均疼痛分数分布见图2。

TKA患者术后疼痛的两种潜在类别轨迹在每个时间点表现出不同特征。根据疼痛轨迹的变化模式和特征，对每个潜在类别进行相应命名。类别1（C1）患者表现出较高的初始疼痛水平（截距=6.956, P<0.001），随时间下降相对较慢（斜率=-0.494, P<0.001），即使在术后第5天仍保持中度疼痛水平。因此，C1被命名为“中高持续疼痛”组。类别2（C2）患者表现出较低的初始疼痛水平（截距=5.631, P<0.001），下降趋势更陡峭（斜率=-0.631, P<0.001），在术后第5天表现出显著疼痛缓解。因此，C2被命名为“中低快速缓解”组。

急性术后疼痛轨迹的单因素分析

结果显示，基于年龄、性别、睡眠质量、合并症、膝关节置换史、术前NRS评分、PCS评分、FCIQ评分以及焦虑/抑郁水平，TKA患者的APSP轨迹发展存在统计学显著差异（P<0.05）。

急性术后疼痛轨迹的多因素分析

以APSP轨迹类别作为因变量（以“中低快速缓解”组为参照），并纳入所有P<0.05的单因素预测因子，逻辑回归分析确定年龄、术前NRS、PCS和FCIQ评分是APSP轨迹的显著独立预测因子（P<0.05）。

急性术后疼痛轨迹对术后3个月关节功能恢复的影响

在控制年龄、术前NRS、PCS和FCIQ评分后，进行多元线性回归分析，以APSP轨迹类别作为自变量，WOMAC评分作为因变量。应用虚拟变量编码，以“中低快速缓解”组为参照（编码为0），“中高持续疼痛”组编码为1。结果显示，与“中低快速缓解”亚组的TKA患者相比，“中高持续疼痛”亚组患者的功能结局显著更差（β=0.32, t=5.64, p<0.001）。该变量单独使模型的解释方差增加了6.2%。其预测效力（β=0.32）甚至超过了年龄、术前疼痛水平和疼痛灾难化等变量。

讨论

TKA术后存在不同的急性疼痛轨迹

使用GMM，本研究在TKA患者中识别出两种APSP轨迹潜在类别：中高持续疼痛组（45.2%）和中低快速缓解组（54.8%），证明了术后疼痛的异质性，与Thomazeau的结论相似。此外，Thomazeau在术后6个月随访中发现，高疼痛强度组慢性疼痛发生率显著高于低疼痛强度组。因此，医护人员需要早期识别疼痛评分高且疼痛缓解率低的患者，及时调整干预策略，实施阶梯式、个性化治疗措施。康复治疗师应根据不同的疼痛轨迹采取差异化的康复干预。中高持续疼痛组表现出显著的术后疼痛延长特征，活动相关NRS评分在术后头5天保持在较高水平。这可能与术前中枢敏化、健康状况和心理因素有关。因此，对于该亚组，应实施综合管理策略，包括加强多模式镇痛、心理干预、修改康复方案和手术优化，以预防疼痛慢性化。“中低快速缓解组”患者术后活动相关疼痛迅速下降，表明对标准多模式镇痛反应良好。该亚组可能从ERAS协议中获益更多，从而优化功能结局。其潜在的神经生理和心理机制值得进一步研究。

TKA术后急性疼痛轨迹的影响因素分析

年龄

本研究结果表明，与中低快速缓解组相比，老年患者更可能发展出中高持续疼痛模式，这一发现与Chen等人的研究结论一致。这种疼痛轨迹的年龄相关差异可能与预先存在的中枢敏化和阿片类药物代谢减慢等因素有关。Morze进行了一项前瞻性队列研究，观察TKA患者术后三个月内每周疼痛的动态变化，证实老年TKA患者疼痛恢复显著延迟。结合我们的发现，这些结果表明年龄通过多种机制影响TKA术后疼痛的急性期发生和长期缓解。基于这些结论，我们建议在临床实践中为老年患者建立专门的随访方案，实施早期疼痛评估和干预策略，以降低不良结局风险。

术前疼痛与疼痛灾难化

研究证明，术前NRS和PCS评分较高的患者更可能发展出中高持续疼痛模式，与Stessel和Giordano的发现一致。研究表明，术前疼痛水平较高的患者对伤害性信号的神经元敏感性增加，外周或中枢神经系统敏化，导致痛觉过敏，从而增强疼痛感知的强度和持续时间。同时，疼痛灾难化强化了注意偏向，导致中枢敏化和疼痛记忆巩固，共同放大术后疼痛感知。因此，我们建议将NRS和PCS纳入TKA患者的常规术前评估。对于高风险患者，应将标准化药物治疗与非药物干预（如认知行为疗法CBT）相结合，以优化疼痛管理结局。

家庭支持水平

本研究结果显示，家庭支持水平较低的TKA患者更可能发展出中高持续疼痛模式，表明良好的家庭支持具有显著保护作用。这种保护作用主要通过社会支持缓冲理论实现：在生理水平上，它能有效降低应激反应强度和炎症反应；在行为水平上，它能提高治疗依从性和促进规范用药；在心理水平上，它能缓解疼痛相关负性认知和增强疼痛应对信心。一项关于髋关节置换患者的研究发现，负面社会支持（如重要家庭成员的压力过大或批评）可能与疼痛缓解和功能恢复的关联比正面支持更显著。这一发现表明，未来研究可进一步关注负面社会支持对术后恢复的影响机制，以便为临床干预提供更有针对性的策略。

急性术后疼痛轨迹对TKA术后3个月关节功能恢复的影响

结果表明，APSP轨迹是一个独立的预测因子。与中低快速缓解组患者相比，中高持续疼痛组患者的WOMAC评分显著更差，该变量单独使模型的解释方差增加了6.2%。其预测效力（β=0.32）甚至超过了年龄、术前疼痛水平和疼痛灾难化等变量。这些发现表明，经历严重急性活动相关疼痛的患者功能恢复不良的风险显著升高，印证了Singh和Lo先前的研究。潜在机制可能涉及剧烈疼痛诱发的运动恐惧症，显著降低患者参与早期康复锻炼的意愿和频率，从而延迟功能恢复。疼痛医学的当代研究表明，疼痛是生理和心理因素相互作用产生的主动过程，疼痛感知可以通过心理干预有效调节。因此，医护人员可以利用心理方法，如术前健康教育、认知行为疗法、正念训练和疼痛共情，来增强患者的情绪调节能力，缓解术后疼痛，提高自我管理能力。值得注意的是，在随访期间，我们观察到一些早期疼痛评分高的患者在术后3个月时活动相关疼痛显著改善，但关节功能改善有限。这种“疼痛-功能恢复分离”现象表明疼痛缓解和功能恢复可能由不同的病理生理机制介导。有必要对其潜在影响因素进行进一步研究，因为以疼痛为导向的传统术后管理策略可能不足以确保最佳功能结局。未来研究应建立整合疼痛和功能恢复的双轨评估系统，以进一步阐明这两个领域之间的关系。

结论

本研究使用GMM在TKA患者中识别出两种不同的急性术后疼痛轨迹，每种轨迹表现出独特特征。轨迹受年龄、术前疼痛水平、疼痛灾难化和家庭支持的显著影响。应特别关注表现出中至高持续疼痛模式的患者，并根据每种轨迹的具体特征制定个体化多模式镇痛和康复策略。几个局限性值得考虑。首先，单中心设计可能限制推广性，需要未来进行更大样本量的多中心研究。其次，3个月术后随访期需要延长以评估长期疼痛和功能结局。第三，本研究疼痛评估仅依赖于患者主观报告。未来研究可结合客观评估工具——如肌电图、皮肤电反应和基于计算机视觉的面部微表情分析——以实现高频纵向观察并促进对疼痛进展动态模式的深入分析。第四，本研究结论适用于对基础镇痛方案有反应的患者，不应推广到需要频繁救援镇痛的难治性疼痛亚组。最后， exclusively关注急性期活动诱发疼痛强调了未来研究检查静息和活动相关疼痛轨迹的重要性，以更好地理解它们的动态相互作用并优化康复协议匹配。