综述：PD-1/PD-L1与CTLA-4抑制剂联合治疗癌症——简要更新

本综述系统梳理了PD-1/PD-L1与CTLA-4抑制剂联合疗法在癌症治疗中的最新进展。文章详细阐述了其协同作用机制（通过增强T细胞启动与逆转肿瘤微环境（TME）免疫抑制），汇总了FDA已批准的联合方案（如nivolumab + ipilimumab, durvalumab + tremelimumab）在黑色素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌（NSCLC）等多种癌症中的显著临床获益（如提高客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）），并指出其伴随的更高免疫相关不良事件（irAEs）风险及剂量优化策略。同时，文章也讨论了该疗法在不同癌种中的疗效差异及现有生物标志物（如PD-L1、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI））的局限性，为未来联合免疫治疗研究指明了方向。

　　

背景

随着对癌症作为一种基因组疾病的认识加深，人们认识到肿瘤发生会导致肿瘤特异性新抗原的形成。这些新抗原被树突状细胞（DC）捕获并呈递给T细胞，可能引发一系列免疫反应，将癌细胞视为外来实体。然而，癌细胞可以通过利用免疫检查点等调控通路来逃避免疫监视。这些检查点通常维持免疫耐受并防止自身免疫，但在癌症背景下，它们有助于免疫逃逸。免疫系统与肿瘤进展之间的这种动态相互作用被癌症免疫编辑理论所概括。免疫检查点包括共刺激分子（如CD27、CD28、CD40、CD137、ICOS、GITR、4-1BB、OX-40）和共抑制分子（如PD-1、CTLA-4），它们分别增强或抑制T细胞活化。癌细胞可以利用肿瘤微环境（TME）内的抑制性通路，促进免疫抑制和支持疾病进展。这一见解促使了针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂（ICIs）的开发，旨在恢复T细胞活性和重振抗肿瘤免疫力。

ICIs的出现标志着癌症治疗的变革性转变，在多种恶性肿瘤中提供了持久的疗效。其中研究最深入且临床影响最大的靶点包括PD-1、其配体PD-L1和CTLA-4。迄今为止，已有十三种针对PD-1、PD-L1或CTLA-4的FDA批准药物用于治疗多种癌症类型。

虽然PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制剂的单药治疗已显示出临床获益，但缓解率仍然有限，只有部分患者能获得持久疗效。因此，联合使用PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂引起了相当大的兴趣，这为通过互补作用增强抗肿瘤免疫力提供了机制基础：在淋巴组织中放大T细胞启动，并在TME内逆转免疫抑制。临床前模型中双重免疫检查点阻断已显示出协同活性，并在多种临床环境中改善了结局。

CTLA-4

CTLA-4（也称为CD152）是一种共抑制受体，主要在活化的T细胞（CD4⁺和CD8⁺）和调节性T细胞（Tregs）上表达，并在次级淋巴器官中T细胞活化的早期阶段发挥作用。在抗原呈递过程中，初始T细胞需要两个信号才能完全激活：（1）T细胞抗原受体（TCR）识别抗原-MHC复合物，（2）通过CD28与抗原呈递细胞（APCs）上的B7配体（如B7-1/CD80二聚体和B7-2/CD86单体）结合产生共刺激信号。CTLA-4与CD28竞争结合这些B7配体，但亲和力显著更高，从而胜过CD28并传递抑制信号，减弱T细胞活化和增殖。此外，CTLA-4增强Tregs的抑制活性，并通过反式内吞作用降低APCs上B7配体的可用性。这有助于形成免疫抑制环境，尤其是在发生T细胞启动的淋巴结中。

使用单克隆抗体（mAbs）阻断CTLA-4可破坏这种抑制性相互作用，从而增强T细胞活化，促进克隆扩增，并增强效应和记忆T细胞的发育。迄今为止，ipilimumab已被FDA批准作为单药治疗黑色素瘤。

PD-1/PD-L1

PD-1（也称为CD279）是另一种共抑制受体，主要在活化的T细胞上表达，但也存在于B细胞、自然杀伤（NK）细胞、髓系细胞、单核细胞、中性粒细胞和DCs上。与CTLA-4类似，PD-1抑制T细胞活化；然而，它主要在免疫反应的后期阶段发挥作用。它在抑制外周组织和肿瘤微环境（TME）内的分化效应T细胞方面起关键作用。PD-1有两个配体：PD-L1（B7-H1/CD274）和PD-L2（B7-DC/CD273）。PD-L1广泛表达于造血细胞（包括T细胞、B细胞、DCs和巨噬细胞（M?））和非造血细胞（如血管内皮细胞、基质细胞、胰岛细胞、胎盘合体滋养层细胞和角质形成细胞）上。PD-L2的表达更具限制性，主要见于APCs。两种配体均可由癌细胞表达，尽管PD-L1更常上调。其表达也可由炎症细胞因子（如I型和II型IFN、TNF-α和IL-6）诱导，使肿瘤能够通过适应性免疫抵抗逃避免疫破坏。PD-1与其配体结合会募集SHP-1和SHP-2酪氨酸磷酸酶，这些酶使TCR和CD28通路中涉及的下游信号分子去磷酸化。这导致T细胞的细胞因子产生、增殖和细胞毒功能降低，并在慢性抗原暴露期间促进T细胞耗竭。

癌细胞通过在其表面过表达PD-L1来利用这一机制。同时，PD-1在肿瘤浸润T细胞（包括TME内耗竭的T细胞）上高度表达。这种相互作用使癌细胞能够逃避免疫监视并抑制有效的抗肿瘤免疫反应。已开发出靶向PD-1或PD-L1的单克隆抗体来阻断这种相互作用，从而恢复效应T细胞功能并促进抗肿瘤免疫力。迄今为止，已有七种PD-1抑制剂和四种PD-L1抑制剂获得FDA批准用于治疗各种癌症。

临床数据

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  黑色素瘤：nivolumab联合ipilimumab在转移性黑色素瘤中显示出卓越疗效。关键III期临床试验CheckMate 067显示，与单药治疗相比，联合治疗显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并显示出持久的长期生存获益（10年OS率43%）。然而，联合治疗也与更高的毒性（59%的3-4级不良事件）相关。剂量优化研究支持nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg（NIVO3+IPI1）方案在保持疗效的同时降低毒性。该组合在黑色素瘤脑转移（MBM）患者，尤其是无症状患者中也显示出显著颅内活性。在辅助和新辅助治疗 setting 中也进行了探索，结果显示可改善无复发生存期（RFS）和病理缓解率，但最佳策略和获益程度仍需进一步明确。在葡萄膜黑色素瘤等难治亚型中也观察到有前景的活性。pembrolizumab联合ipilimumab也显示出抗肿瘤活性，但增加毒性且未证明优于PD-1单药治疗。
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  肾细胞癌（RCC）：nivolumab联合ipilimumab（NIVO3+IPI1方案）已成为中高危转移性透明细胞肾细胞癌的一线标准治疗。CheckMate 214试验显示，与舒尼替尼相比，联合治疗显著改善OS（风险比（HR）0.63）和ORR。长期随访证实了持久的生存获益。该组合在晚期非透明细胞肾细胞癌（nccRCC）中也显示出一定活性。
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  结直肠癌（CRC）：nivolumab联合ipilimumab在DNA错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）转移性结直肠癌中显示出高度有效性。作为二线治疗获得加速批准，ORR达55%。随后在一线治疗中的III期试验证明其优于化疗和nivolumab单药，导致2025年获批一线适应症。新辅助治疗研究显示在dMMR肿瘤中病理缓解率极高。
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  肝细胞癌（HCC）：nivolumab联合ipilimumab（NIVO1+IPI3方案）在经治晚期HCC中显示出活性，获得二线治疗加速批准。III期CheckMate 9DW试验证实其在一线治疗中优于仑伐替尼或索拉非尼，于2025年获批一线适应症。durvalumab联合tremelimumab（STRIDE方案）在III期HIMALAYA试验中证明一线治疗优于索拉非尼，于2022年获批。
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  肺癌：
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    非小细胞肺癌（NSCLC）：nivolumab联合ipilimumab（NIVO3+IPI1）已获批用于一线治疗PD-L1 ≥1%的晚期NSCLC。在肿瘤突变负荷（TMB）≥10 mut/Mb的患者中观察到显著PFS获益。长期随访显示持久OS获益。在新辅助治疗中，该组合比nivolumab单药产生更高的主要病理缓解（MPR）和病理完全缓解（pCR）率。durvalumab联合tremelimumab在NSCLC中进行了探索，但III期试验未显示显著OS获益，尽管高bTMB可能预测更佳结局。pembrolizumab联合ipilimumab在一线PD-L1高表达NSCLC中未显示优于pembrolizumab单药。
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    小细胞肺癌（SCLC）：nivolumab联合ipilimumab在复发性SCLC中显示出活性，但OS获益有限且毒性增加。作为广泛期SCLC化疗后的维持治疗或局限期SCLC放化疗后的巩固治疗，均未显著改善OS。
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  间皮瘤：nivolumab联合ipilimumab在III期试验中证明一线治疗不可切除恶性胸膜间皮瘤优于化疗，显著改善OS，于2020年获批。durvalumab联合tremelimumab在间皮瘤（包括新辅助治疗）中也显示出活性。
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  食管鳞状细胞癌（ESCC）：nivolumab联合ipilimumab在一线治疗晚期ESCC的III期试验中，尤其是在PD-L1阳性肿瘤中，显示出优于化疗的OS获益，于2022年获批。durvalumab联合tremelimumab也显示出潜在活性。
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  其他癌种：联合疗法在乳腺癌（尤其是三阴性乳腺癌新辅助治疗）、卵巢癌、前列腺癌（特别是DNA修复缺陷亚型）、肉瘤（如血管肉瘤、卡波西肉瘤）和尿路上皮癌中显示出不同程度的活性，值得进一步研究。然而，在胶质母细胞瘤、头颈鳞状细胞癌（HNSCC）和默克尔细胞癌中疗效有限，甚至单药治疗可能更优。

总结

PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂的联合疗法通过互补作用机制，在多种癌症类型中显示出协同效应，改善了缓解率、总生存期和无进展生存期。然而，这种联合治疗也伴随着更高频率和严重程度的治疗相关不良事件（irAEs），影响多个器官系统，需要仔细的剂量策略来平衡疗效和毒性。为优化安全性同时保持疗效，已研究了各种给药方案。值得注意的是，CTLA-4抑制剂的较高剂量与增加的毒性和适度增强的疗效相关。有趣的是，nivolumab和ipilimumab的最佳剂量因癌症类型而异。尽管取得了进展，但为何有些患者出现完全和持久的缓解而其他患者复发，其潜在机制仍知之甚少。因此，识别可靠的预测性生物标志物是一个主要的研究重点。目前，PD-L1表达、TMB和MSI/dMMR状态是FDA批准的生物标志物，但各自的预测价值有限或不一致。与肠道微生物组和TME相关的新兴生物标志物也在探索中。需要继续研究以完善患者选择策略并优化ICI免疫治疗的疗效。

结论

PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂的联合治疗已在多种癌症类型中带来临床结局的显著改善，提供了更高的缓解率和生存获益。然而，这些获益伴随着更高的不良事件发生率，使得毒性管理成为一个关键问题。优化给药方案已显示出在保持疗效的同时降低毒性的前景，尽管理想的平衡因癌症类型而异。治疗反应的异质性凸显了肿瘤微环境的复杂性，并强化了需要更深入的机制理解。识别可靠和稳健的生物标志物仍然是提高患者选择和最大化治疗获益的关键优先事项。