阿帕他胺、阿比特龙与比卡鲁胺治疗转移性激素敏感性前列腺癌的疗效与安全性比较研究

本综述通过回顾性研究，系统比较了阿帕他胺（Apalutamide）、阿比特龙（Abiraterone Acetate）与比卡鲁胺（Bicalutamide）联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的疗效与安全性。结果表明，新型内分泌治疗药物（阿帕他胺、阿比特龙）在延长无进展生存期（PFS）、PSA无进展生存期（PSA-PFS）及改善PSA反应率方面均显著优于传统药物比卡鲁胺，且未出现危及生命的不良事件，为mHSPC的临床用药选择提供了重要循证依据。

　　

引言

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是指对内分泌治疗仍有反应且伴有骨或其他器官转移的前列腺癌（PCa）。早在1941年，Huggins及其同事首次发现了前列腺癌的雄激素依赖性，并提出了雄激素剥夺疗法（ADT），其核心策略是通过阻断雄激素信号来治疗前列腺癌。目前，ADT被广泛视为mHSPC系统性治疗的基石。ADT通过药物或手术方法将血清睾酮水平降至≤50 ng/dL（去势水平），从而降低血清中雄激素的作用。ADT联合内分泌治疗已被证实能有效延缓肿瘤生长，进而改善患者的生存结局和生活质量。早期ADT治疗可实现良好的疾病控制，但随时间推移，疗效减弱是常见现象，最终导致疾病进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）阶段。

早期前列腺癌常缺乏明显临床症状，在中国，绝大多数患者确诊时已处于中晚期。对TITAN试验的东亚亚组分析也显示，与西方人群相比，东亚国家前列腺癌发病率较低，但东亚人群初诊时往往分期更晚。因此，最大限度地延长mHSPC进展至mCRPC的时间，改善患者生存和预后，是当前临床医生讨论的焦点。近年来，除传统的非甾体类抗雄激素药物（如比卡鲁胺）外，新型内分泌药物（如醋酸阿比特龙、阿帕他胺、达罗他胺、恩扎卢胺）的出现显著改变了mHSPC的治疗格局。

醋酸阿比特龙是一种新型内分泌药物，可选择性抑制细胞色素P450 17（CYP17）亚型。通过抑制CYP17A1，阿比特龙能有效降低体内雄激素水平。近年来，随着LATITUDE、STAMPEDE等大型随机对照试验（RCTs）结果的相继公布，研究表明阿比特龙可显著延长mHSPC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。阿帕他胺与比卡鲁胺同属雄激素受体（AR）拮抗剂，但其与AR的结合亲和力更强，能抑制AR活性，进而抑制前列腺癌细胞的生长和扩散。近期关于阿帕他胺的高质量研究表明，在mHSPC患者中，阿帕他胺联合标准一线治疗可显著延长PFS和OS。日本学者也报道了比较阿比特龙对比比卡鲁胺、阿帕他胺对比比卡鲁胺在高危mHSPC患者中疗效与预后的研究，结果一致显示阿比特龙和阿帕他胺在延长无进展生存期方面均不同程度地优于比卡鲁胺。

本研究旨在通过回顾性分析，比较阿帕他胺、阿比特龙和比卡鲁胺在mHSPC患者中的疗效和不良事件，为临床医生提供有价值的参考，并为进一步探索新型内分泌疗法对mHSPC的治疗效果提供见解。

材料与方法

研究回顾性收集了本院2019年1月至2024年3月期间接受治疗的mHSPC患者数据。患者被分为三组：A组接受阿帕他胺（240 mg/天）联合ADT治疗；B组接受阿比特龙（1000 mg/天）加泼尼松（5 mg/天）联合ADT治疗；C组接受比卡鲁胺（50 mg/天）联合ADT治疗。所有患者均需持续接受ADT（双侧睾丸切除术者除外），ADT主要使用促黄体生成素释放激素激动剂（如醋酸戈舍瑞林、醋酸曲普瑞林、醋酸亮丙瑞林）以维持血清睾酮水平低于50 ng/dL（<1.7 nmol/L）。

经过严格的纳入排除标准筛选后，最终纳入146例患者。根据LATITUDE研究的风险分层，将患者分为高危和低危疾病组进行亚组分析。本研究主要关注疾病进展（PSA进展/影像学进展）、治疗三个月后的PSA反应（nPSA：内分泌治疗后患者达到的最低血清PSA水平，本研究定义为<0.2 ng/mL；PSA50：PSA下降≥50%；PSA90：PSA下降≥90%）以及不良事件的发生率。有效随访期从治疗开始至疾病进展或死亡。不良事件采用常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版进行评估。研究方案获得川北医学院附属医院伦理委员会批准。

使用IBM SPSS Statistics 26软件进行统计分析并绘制生存曲线。采用Kaplan-Meier生存曲线评估三种治疗方案PFS的差异，并进行Cox单因素和多因素回归分析以确定影响PFS的因素。森林图使用R软件（4.3.0版）绘制。适当地使用卡方检验和Wilcoxon秩和检验进行组间比较。P<0.05认为差异有统计学意义。

结果

本研究共纳入146例患者，三组患者的基线特征无显著统计学差异；其中A组42例，B组57例，C组47例。统计分析显示，A组和B组的治疗方案在改善疾病进展、PSA进展和PSA反应方面均显著优于C组，而A组与B组之间无显著差异。此外，A组和B组的影像学进展发生率低于C组，但差异无统计学意义。

Kaplan-Meier生存曲线和log-rank检验分析显示，治疗方案A和B均能显著延长患者的PFS和PSA-PFS，优于方案C（p < 0.001），但A与B方案之间无显著差异（p = 0.171）。C组的中位PFS和PSA-PFS均为11个月，而A组和B组均未达到中位值。

Cox单因素和多因素回归分析探讨了各种因素对PFS的影响。分析显示，年龄<75岁、无淋巴结转移、接受A或B方案治疗以及ECOG评分（评分为1的患者PFS显著长于评分≥2的患者）与较长的PFS相关。

亚组分析

根据LATITUDE研究风险分层进行亚组分析。在高危组中，C组的中位PFS为7个月，中位PSA-PFS为8个月，而A组和B组均未达到中位PFS和PSA-PFS，差异具有统计学意义。在高危组中，A组和B组患者在疾病进展、PSA反应和PSA进展方面的结局也显著优于C组。A组和B组的影像学进展发生率低于C组，但差异无统计学意义。在低危组中，A组和B组在缓解疾病进展和PSA进展方面均优于C组，并提高了PSA90达成率。尽管A组和B组在nPSA、PSA50和影像学进展方面优于C组，但这些差异未达到统计学显著性。Kaplan-Meier生存曲线分析同样显示，在高危和低危亚组中，方案A和B均能显著延长PFS和PSA-PFS，优于方案C，而A与B方案间无显著差异。

不良事件

治疗期间，总结了患者发生的不良事件类型、频率以及≥3级不良事件。A组主要不良事件包括疼痛、疲劳和潮热。B组主要为水肿、疼痛和疲劳。C组主要为疼痛、胃肠道反应和睡眠障碍。三种药物均未发生危及生命的严重不良事件。汇总分析显示，A组不良事件发生率为59.5%，高于B组（45.6%）和C组（48.9%），但差异无统计学意义（p = 0.376）。A组≥3级不良事件发生率（19.0%）略高于B组（17.5%）和C组（10.6%），但总体结果也无统计学差异（p = 0.495）。

讨论

本回顾性研究发现，阿帕他胺和阿比特龙均能显著延长mHSPC患者的PFS和PSA-PFS，亚组分析结果一致。Cox回归分析表明，年龄<75岁、无淋巴结转移、接受阿帕他胺或阿比特龙治疗以及ECOG评分（1分对比≥2分）是延长PFS的相关因素。两种新型药物在改善疾病进展、PSA进展和PSA反应方面均显著优于比卡鲁胺。影像学进展发生率也显示出有利于新型药物的趋势，尽管差异不显著。高危亚组结果相似。在低危亚组中，新型药物在nPSA和PSA50方面优于比卡鲁胺的趋势未达统计学显著性。安全性方面，阿帕他胺的不良事件发生率较高，但≥3级不良事件发生率在三组间相似，无显著差异。

目前，雄激素受体轴靶向药物（ARAT）疗法已成为mHSPC患者的标准治疗。多项比较阿帕他胺与比卡鲁胺、阿比特龙与比卡鲁胺的研究表明，阿帕他胺联合ADT在总生存期（OS）和PSA-PFS方面优于比卡鲁胺。与比卡鲁胺相比，醋酸阿比特龙可延长高危mHSPC患者进展至mCRPC的时间，并显著降低去势抵抗发生率。这些发现与本研结果一致。需注意，其他研究中比卡鲁胺剂量为80 mg/天，而本研究为50 mg/天，剂量差异可能影响观察到的疗效。总体而言，阿帕他胺和阿比特龙等新型内分泌药物展现了显著优于比卡鲁胺的临床获益。

本研究发现年龄>75岁是PFS较短的风险因素，可能与高龄患者诊断Gleason评分≥7癌症的风险增加有关，但本研究未发现Gleason评分（>7 vs ≤7）与PFS显著相关，可能源于样本量较小。另一方面，相关研究表明淋巴结转移是前列腺癌患者无复发生存期、无转移生存期和总生存期的预后因素，这可以部分解释本研究的发现。此外，本研究还发现ECOG评分较高是PFS较短的风险因素，部分原因可能是本数据中ECOG评分≥2的患者中年龄超过75岁的比例较高，老年患者更可能被诊断为高危疾病且对肿瘤的耐受性较低。

关于PSA反应，近期研究显示，接受阿帕他胺联合ADT治疗的mHSPC患者，在治疗3个月后PSA50、PSA90和uPSA（定义类似本研究的nPSA）达成率与本研究结果相符。另有研究发现，在6个月和9个月随访时，接受阿帕他胺治疗的患者PSA90达成率高于接受阿比特龙治疗的患者。本研究中阿帕他胺的结果与该研究相似，但阿比特龙的结果存在差异，可能源于患者随访依从性、样本量等因素。此外，当前有研究提出，对mHSPC患者通过立体定向体部放疗（SBRT）实施转移灶定向治疗（MDT）联合雄激素受体信号抑制剂（ARSI）可显著提高PSA反应率，有助于延迟患者的进一步系统治疗并可能推迟去势抵抗的发生。

本研究存在若干局限性，主要为回顾性分析设计，所有参与者均来自单一机构，可能存在选择偏倚。此外，随访时间不足以致未能充分揭示总生存期差异。样本量较小也可能限制研究结果的普适性。期望未来能开展更大样本、更长随访时间的研究以进一步验证这些初步发现。

结论

在mHSPC患者中，与比卡鲁胺相比，新型内分泌药物阿帕他胺和阿比特龙均能延长PFS和PSA-PFS，降低疾病进展风险，提高PSA反应率，且未观察到危及生命或罕见的不良事件。