综述：衰老过程中的炎症与加压素（血管加压素）分泌过多

本综述深入探讨了衰老过程中下丘脑微炎症与系统性低度炎症（“inflammaging”）如何敏化神经内分泌系统，导致血管加压素（VP）持续高分泌及其通过V1aR/V1bR介导的HPA轴异常激活，进而引发代谢紊乱（如糖尿病）、心血管疾病和肾损伤等多器官病变，为开发靶向干预（如抗细胞因子疗法、受体拮抗剂）提供了新视角。

　　

Vasopressin hypersecretion in aging

衰老过程与神经内分泌失调密切相关，表现为循环血管加压素（Vasopressin, VP）水平升高。VP通过肾脏V2受体（V2R）发挥抗利尿作用，同时作为应激激素，通过广泛表达的V1a和V1b受体（V1aR, V1bR）激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌，导致皮质醇持续升高。这种状态与代谢、肾脏和心血管疾病风险增加紧密相关，严重影响老年人健康与寿命。

Impact of vasopressin signaling on aging

VP水平升高（以稳定替代标志物 copeptin 衡量）与心血管疾病、代谢综合征和肾损伤风险增强有关。慢性饮水不足（因口渴感减退）和低度炎症（系统性和下丘脑局部）是VP持续分泌的主要诱因。促炎细胞因子如IL-1β、IL-2、IL-6是VP的强效分泌刺激物。VP缺乏的动物模型（如Brattleboro大鼠、V1bR基因敲除小鼠）显示HPA基础活性降低和应激反应减弱，印证了VP在HPA激活中的核心作用。长期VP过高可导致胰岛素抵抗、高血糖、血管收缩、高血压和肾损害。

Vasopressin biosynthesis and release in aging

VP是由下丘脑大细胞神经分泌细胞（MNCs）合成的九肽激素，其前体含VP、神经垂体素运载蛋白-2和糖肽copeptin。蛋白酶解后，VP与copeptin以等摩尔量分泌，故copeptin可作为VP的血浆替代标志物。衰老过程中，下丘脑核团形态大致完好但功能改变，表现为VP阳性细胞数量和大小增加、高尔基体增大，提示MNCs活性增强。下丘脑微炎症（由小胶质细胞释放IL-1β、IL-6等驱动）是MNCs慢性激活的关键因素，这些细胞因子直接增强MNCs和小细胞神经元（PNCs）兴奋性，促进VP释放至系统循环和前垂体，进而强化ACTH和皮质醇分泌。

Thirst vs. vasopressin secretion in aging

水稳态平衡依赖于口渴感和VP调节的肾水重吸收。老年人常因口渴感迟钝和肾保水功能下降而处于慢性缺水状态，血浆渗透压轻度升高，构成VP分泌的渗透刺激。渗透压感受神经元位于缺乏血脑屏障的穹窿下器（SFO）和终板血管器（OVLT），其激活阈值在年轻人中约为284–285 mOsm/kg H₂O。衰老时，口渴感知减弱，但VP分泌的渗透敏感性反而增强，导致VP持续高水平。低度炎症可能通过细胞因子（如IL-1β、TNF）直接抑制SFO/OVLT神经元活动，进一步损害口渴机制。

Pro-inflammatory cytokines and vasopressin secretion in aging

细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF）通过多种分子机制敏化VP分泌系统：IL-1β经由IL-1R1激活NF-κB和MAPK信号，诱导前列腺素E₂（PGE₂）合成，增强MNCs兴奋性；IL-6通过MAPK/ERK和COX-2/PGE₂途径刺激VP释放。这些细胞因子还调节离子通道活性，如IL-1β激活非选择性阳离子通道（可能涉及TRPV家族成员如ΔN-TRPV1），促进Ca²⁺内流和神经元去极化。WNK1-SPAK/OSR1信号通路在渗透感应中起核心作用：高渗激活WNK1，经SPAK/OSR1磷酸化调节NKCC1（氯离子导入）和KCC2（氯离子导出）活性，升高细胞内Cl^-浓度（[Cl^-]_i），从而改变GABA能信号效应（从抑制转为兴奋），增强神经元兴奋性和VP释放。SGK1（受WNK1调控）进一步激活上皮钠通道（ENaC）和电压门控钾通道（Kv3），促进重复放电和VP分泌。

Circadian VP secretion in aging

年轻人VP分泌呈现昼夜节律（夜间较高），但老年人节律扁平化，导致夜间VP不足（可能与夜尿有关）和基础VP/皮质醇水平升高。IL-1β和IL-6等细胞因子已知能破坏多种组织（如胰腺、关节）的生物钟基因表达和节律性，推测炎症老化可能通过类似机制干扰VP分泌节律，加剧代谢和心血管病变。

Therapeutic prospects for targeting VP signaling in aging

干预策略包括：1. 生活方式调整：适量补水（注意避免低钠血症）、规律有氧运动（抑制炎症老化、改善HPA功能）；2. 抗炎治疗：靶向IL-6/IL-1β信号（如IL-6抑制剂）；3. 受体拮抗剂：选择性V1aR或V1bR拮抗剂（保留V2R抗利尿作用的同时阻断应激和代谢副作用）；4. 信号通路抑制剂：开发WNK-SPAK抑制剂（调节渗透敏感性），但需注意其对免疫细胞（如NK细胞）的潜在毒性。这些干预手段有望通过正常化VP分泌，延缓衰老相关疾病进展。

Conclusions and perspectives

下丘脑微炎症和系统炎症老化是驱动VP异常分泌的关键因素。新发现的分子机制（如WNK1-SPAK通路、ΔN-TRPV1通道、细胞因子网络）为开发精准干预（抗细胞因子疗法、受体拮抗剂、信号抑制剂）提供了新靶点，有望改善老年人代谢、心血管和肾脏健康。