持续睾酮抑制：晚期激素敏感性前列腺癌预后评估新指标及其临床意义

本研究通过多中心回顾性分析，首次提出"持续睾酮抑制"概念，证实将睾酮水平持续维持在深度去势阈值（<20 ng/dl）超过12个月可显著改善晚期激素敏感性前列腺癌（aHSPC）患者生存结局（中位生存期7.58年 vs 3.00年，p<0.001），为雄激素剥夺疗法（ADT）疗效评估提供了动态监测新范式。

　　

引言

前列腺癌（PCa）是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，主要影响老年男性。随着人口老龄化趋势和前列腺特异性抗原（PSA）早期筛查的广泛开展，前列腺癌的患病率和发病率在全球范围内显著上升。值得注意的是，前列腺癌在男性中位列第二大常诊断恶性肿瘤和第五大癌症相关死亡原因。尽管与欧美相比历史上被认为是低发病率区域，但整个亚洲地区前列腺癌的发病率和死亡率每年都在增加。已确立的风险因素包括高龄、家族易感性和遗传易感性。前列腺癌是一种雄激素依赖性恶性肿瘤，其中雄激素和雄激素受体（AR）起着至关重要的作用，雄激素/AR轴和促性腺激素释放激素（GnRH）/GnRH受体通路在前列腺癌的发生和发展中扮演关键角色。因此，雄激素剥夺疗法（ADT）仍然是前列腺癌内分泌治疗的基石，其目的是诱导和维持去势水平睾酮（T）抑制。尽管新型激素疗法（NHTs）和靶向药物取得了进展，ADT仍然是联合方案的主干，在大多数病例中长期连续给药。

虽然ADT是晚期激素敏感性前列腺癌（aHSPC）的基石治疗，但目前的临床实践主要依靠PSA监测来评估疗效，而缺乏对更直接的治疗靶点——血清睾酮进行系统化和标准化的持续监测。传统的前列腺癌内分泌治疗通常通过单次或间歇性检测达到传统去势水平（T < 50 ng/dl）或挑战去势水平（T < 20 ng/dl）即满足，这未能充分解决治疗期间潜在的睾酮波动和"睾酮突破"现象。这种重PSA监测轻睾酮水平的管理方法可能导致对ADT疗效评估不足，未能及时检测到潜在的治疗不充分。ADT的一个关键焦点是实现深度和持续的睾酮抑制。睾酮抑制的持续性在aHSPC中尤为重要，其中睾酮抑制稳定模式可能作为预后指标。

数据与方法

研究人群

从安徽医科大学附属亳州医院和新疆医科大学第一附属医院的前列腺癌患者随访数据库（N=1,917）中，我们根据诊断、纳入和排除标准确定了336名aHSPC患者。

数据收集和结局指标

收集的临床和人口学特征包括：年龄、吸烟史、饮酒史、高血压和糖尿病。肿瘤特征包括：初始PSA、临床肿瘤分期（TNM分类）、格里森评分和肿瘤负荷。睾酮指标：在ADT开始后的多个时间点测量，包括平均睾酮和最低睾酮。ADT的连续性：连续雄激素剥夺疗法（CADT）和间歇性雄激素剥夺疗法（IADT）。肿瘤进展指标：疾病进展时间（TTP）和向转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的TTP。生存指标：总生存期（OS），定义为从前列腺癌诊断到死亡或末次随访的时间间隔。ADT药物：所有患者均接受促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂（戈舍瑞林或亮丙瑞林），并通过临床验证确认了治疗等效性。睾酮测量：使用化学发光免疫分析法（CLIA）定量血清睾酮。两个机构的实验室均保持ISO15189认证和中国合格评定国家认可委员会（CNAS）认证。

研究定义

晚期前列腺癌（aPCa）：区域性或远处转移性前列腺癌。晚期激素敏感性前列腺癌（aHSPC）：对ADT有治疗反应的转移性前列腺癌。去势抵抗性前列腺癌（CRPC）：去势状态（血清睾酮T < 50 ng/dl）下，伴有生化进展和/或影像学进展。前列腺癌进展：从aHSPC转变为CRPC，TTP从ADT开始计算至CRPC诊断。睾酮稳定无进展（TSP）：持续睾酮抑制，睾酮≤20 ng/dl，持续超过12个月。

持续睾酮抑制的理论概述与现实意义

当前前列腺癌ADT临床实践通常仅依靠单次或间歇性睾酮"检测"而非"监测"来评估睾酮水平是否达到去势水平，忽略了睾酮波动。同时，由于雄激素不敏感性，ADT期间可能出现"睾酮突破"，但这一点常被忽视。睾酮对结局的预后意义常常被PSA水平所掩盖，而倡导者呼吁进行更恰当的睾酮监测和更低的去势阈值（<20 ng/dl）。ADT主要抑制睾丸来源的睾酮，但对肾上腺和肿瘤来源的通过旁分泌/自分泌途径合成的雄激素影响最小。然而，这些残留的极低水平雄激素足以激活AR并驱动癌细胞存活和增殖。药物代谢、肾上腺雄激素分泌能力和肿瘤特异性合成能力的个体间差异导致这种"睾酮突破"现象程度不同。鉴于残留雄激素可驱动前列腺癌进展，将ADT与阻断雄激素合成的药物（如阿比特龙）或直接在AR水平阻断雄激素的药物（如恩扎卢胺、阿帕他胺或达洛鲁胺）联合使用，可以实现更深、更完全的持续雄激素抑制，从而改善aHSPC患者的生存结局。

ADT启动后，前列腺癌患者的睾酮水平维持在去势水平，但受肿瘤进展动力学和治疗干预的影响表现出时间波动性。这些波动在时间（x轴）和血清睾酮水平（y轴）上创建了一个可量化的模型。这代表了第一个可用于量化ADT期间睾酮波动模式的真实世界框架。本研究超越了单纯关注非严谨和非连续的睾酮监测，转而更加重视睾酮监测和持续睾酮抑制。

在理想情况下，如果aHSPC接受ADT并实现持续睾酮抑制，这可能预测肿瘤控制并可能获得更好的预后结局。因此，本研究假设持续睾酮抑制可作为aHSPC生存评估的预后指标，并通过中国两个临床研究中心的真实世界数据进行了验证。

研究将睾酮抑制时间设定为ADT后12个月，推荐去势睾酮水平为20 ng/dl。睾酮持续应答组实现持续睾酮抑制（睾酮持续<20 ng/dl），而睾酮非持续应答组在初始抑制后出现非持续睾酮抑制（任何睾酮测量值>20 ng/dl）。

结果

基线特征

整个研究组的平均年龄为72.04 ± 8.93岁，中位TTP为18个月。两组在年龄、糖尿病、高血压、吸烟史和饮酒史变量上无统计学显著差异（p > 0.05），基线特征一致。总中位生存期为6.17年，睾酮持续应答组的中位生存期为7.58年，睾酮非持续应答组为3.00年。在生存率方面，睾酮持续应答组比睾酮非持续应答组具有显著生存优势（p < 0.001）。

在Cox回归模型中，发现睾酮非持续应答组的风险比（HR）为2.21（95%CI = 1.43–3.40），这表明与睾酮持续应答组相比，睾酮非持续应答组的死亡风险增加了121%。两组之间的生存差异具有统计学显著性（p < 0.001）。生存曲线显示，睾酮持续应答组的生存概率显著高于睾酮非持续应答组。

经过倾向评分匹配平衡基线特征后，睾酮持续应答组的TTP显著长于睾酮非持续应答组（23.70 ± 14.66 个月 vs. 13.68 ± 7.84 个月，p < 0.001）。

睾酮与肿瘤指标的相关性分析

Pearson相关分析显示，最低睾酮与最低睾酮时间（r=0.245, p < 0.001）、最低睾酮与TTP（r = ?0.238, p < 0.001）、平均睾酮与最低睾酮时间（r=0.228, p < 0.001）以及平均睾酮与TTP（r = ?0.220, p < 0.001）之间存在弱负相关。最低睾酮与平均睾酮之间存在非常高的正相关（r=0.844, p < 0.001）。

睾酮稳定无进展的单因素和多因素分析

多因素分析显示，几个临床特征与睾酮稳定无进展结局存在显著关联。与无内脏转移的患者相比，有内脏转移的前列腺癌患者实现睾酮稳定无进展结局的可能性较低（调整后OR = 0.45, 95%CI = 0.21–0.98, p = 0.043）。同样，较高的肿瘤负荷与睾酮稳定无进展结局的几率降低相关（调整后OR = 0.53, 95%CI = 0.33–0.85, p = 0.008）。

生存的单因素-多因素分析

多因素分析揭示了几个与死亡率的关联。与无糖尿病患者相比，糖尿病患者表现出非显著更高的死亡风险（调整后HR = 1.406, 95%CI = 0.929–2.127, p = 0.107）。相比之下，睾酮持续应答者的死亡风险显著低于非持续应答者（调整后HR = 0.605, 95%CI = 0.369–0.990, p = 0.045）。较高的最低睾酮水平与死亡率增加显著相关（调整后HR = 1.358, 95%CI = 1.116–1.654, p = 0.002），而平均睾酮水平未显示显著关联（调整后HR = 0.910, 95%CI = 0.776–1.068, p = 0.248）。

讨论

aHSPC的治疗模式已经发生了实质性演变。虽然ADT仍然是贯穿疾病各阶段（从局限性到转移性前列腺癌）的基石治疗，但其作用通过与新型药物的联合策略得到了扩展。去势前睾酮水平与前列腺癌发生和进展的风险相关，而去势后睾酮水平是前列腺癌患者生存和预后的重要预测因子。前列腺癌患者的血清总睾酮水平随时间逐渐稳定，即"时间依赖性"理论。本研究基于对ADT的治疗反应，提出了一个用于aHSPC生存评估的预后指标——持续睾酮抑制。持续睾酮抑制代表了时间睾酮模式与治疗反应的综合整合，解决了先前研究只关注非严谨、非连续睾酮监测而忽略持续睾酮抑制维持这一关键维度的空白。通过量化睾酮抑制的深度和持续时间，该标准为评估ADT在aHSPC中的疗效提供了更具生理相关性的方法。

多因素分析确定了内脏转移、高肿瘤负荷和ADT治疗中断是睾酮无进展结局的显著负面预测因子。分析证实了睾酮非持续应答者的死亡风险显著升高，最低睾酮水平与生存结局密切相关。ADT期间实现最佳睾酮控制（<20–30 ng/dl）可显著延长转移性疾病的治疗反应。CRPC的定义可更新为"T < 20 ng/dl"，这可能代表真正的去势睾酮水平，并可能改善前列腺癌的治疗结局和预后。

尽管对睾酮动力学进行了广泛研究，但ADT管理期间血清睾酮监测的预后效用仍存在争议。在连续睾酮监测中，血清睾酮水平和"睾酮反弹"现象可以预测向CRPC的进展。血清睾酮水平可被视为IADT中重新开始治疗的额外触发因素。ADT能有效控制癌症症状并延长生存期，但会诱导与代谢综合征、胰岛素抵抗和性腺功能减退症状相关的睾酮缺乏，需要对老年患者的下丘脑-垂体-睾丸轴功能进行全面监测。然而，常规睾酮监测的临床必要性仍然存在争议，特别是在具有强大睾酮抑制机制并能直接作用于AR的NHTs时代。因此，通常不需要依靠血清睾酮来判断药物是否有效。当前实践在评估NHTs疗效时，优先考虑PSA动力学和影像学发现，而非细微的睾酮波动。

持续睾酮抑制的临床应用场景与建议

持续睾酮抑制代表了一种评估ADT疗效的范式转变，它强调去势睾酮水平（<20 ng/dl）的累积持续时间，而非仅仅依赖最低值作为单一指标。这种方法认识到，虽然持续睾酮抑制提示对ADT有反应，但长期去势可能 paradoxically 加速性腺功能减退并加重代谢毒性。持续睾酮抑制框架的临床实用性在于其能够与PSA动力学协同作用，早期识别高风险患者，从而实现及时的治疗强化。通过量化累积睾酮暴露，该标准为ADT优化提供了一种基于证据的方法，特别适用于关注性腺功能减退影响的低肿瘤负荷转移性HSPC患者。从预后角度看，长时间（12个月）的持续睾酮抑制与良好预后相关（5年生存率>60%）；另一方面，长时间非持续睾酮抑制提示早期耐药、快速进展为转移性去势抵抗性前列腺癌，需要强化治疗或联合治疗。持续的睾酮波动可能反映残留的前列腺癌或肾上腺代偿性雄激素，是即将发生去势抵抗的早期预警信号。

研究亮点

本研究对aHSPC管理做出了三个关键贡献：首先，我们引入了持续睾酮抑制的概念。这种范式转变通过整合纵向激素模式而非依赖孤立测量，推进了睾酮管理策略。其次，虽然基于生理学原理并通过真实世界数据验证，但该模型承认在临床转化中存在固有局限性。实际限制包括监测频率、样本量限制以及异质性治疗方案（包含化疗、放疗和靶向免疫治疗）可能影响普适性。然而，这些真实世界条件恰恰通过展示该模型在复杂治疗环境中使用可及监测技术的实用性，增强了其临床相关性。第三，持续睾酮抑制解决了当前实践中的关键空白，它量化了持续去势持续时间与睾酮波动之间的关系，这些参数尽管对肿瘤进展具有预后意义，但先前被忽视。ADT期间的持续睾酮抑制反映了治疗效果和良好的肿瘤结局。总之，持续睾酮抑制是一个超越传统二元（是/否达到去势）的先进概念，代表了前列腺癌ADT治疗中更精细、动态的管理和评估范式，与aHSPC患者长期预后的改善密切相关。