甘油三酯-葡萄糖-腰围身高比与中国中老年肌少症患者心血管疾病风险的剂量反应关系及阈值效应研究

本研究发现，在肌少症（Sarcopenia）及可能肌少症（probable sarcopenia）人群中，甘油三酯-葡萄糖-腰围身高比（TyG-WHtR）与心血管疾病（CVD）风险呈独立正相关，并存在明显的非线性阈值效应（阈值为3.76）。TyG-WHtR可作为该高危人群心血管风险分层和早期干预的有价值生物标志物。

　　

引言

肌少症是一种与年龄相关的老年综合征，以骨骼肌质量、力量和功能进行性下降为特征。随着人口老龄化，肌少症的患病率显著上升，已成为一个突出的全球公共卫生问题。流行病学数据显示，中国60岁及以上成年人中肌少症患病率约为10%–18%。更大比例的老年人可能被归类为“可能肌少症”，这一状态预示着较高的负性健康事件风险，特别是跌倒、功能下降、衰弱和死亡。作为一种重要的老年病症，肌少症与全因死亡率风险显著增加相关，而心血管疾病（CVD）是该人群的主要死亡原因。可能肌少症作为肌少症的前驱阶段，其特征是肌肉力量下降和/或身体功能受损，但尚未完全满足肌少症的诊断标准。这一阶段不仅代表了肌少症进展的高风险状态，也是独立于肥胖的心血管疾病和全因死亡率的独立危险因素。研究表明，可能肌少症和确诊的肌少症均与CVD风险呈正相关。此外，肌少症状态的转变会影响CVD风险：从可能肌少症进展为确诊肌少症会进一步增加风险，而逆转至非肌少症状态则会降低风险。肌少症与CVD之间的关系是多因素的，涉及多种重叠的病理生理机制，包括慢性低度炎症、胰岛素抵抗（IR）、氧化应激和内皮功能障碍。肌肉质量和力量的损失会损害外周葡萄糖利用，导致IR，进而引发动脉粥样硬化和高血压。反过来，肌肉质量减少通常导致体力活动和基础代谢率降低，增加脂肪堆积、血脂异常和其他加速CVD进展的代谢紊乱的可能性。近期，越来越多的注意力集中在肌少症个体中代谢标志物与CVD风险之间的关联上，旨在为中老年人确定改善护理的潜在靶点。因此，在肌少症或可能肌少症个体中识别简单、具有生物学意义的心血管风险预测因子具有重要的临床意义。特别在可能肌少症人群中开展此类识别工作具有尤为重要的临床价值，因为前肌少症状态可能是可逆的；及时干预可有效延缓疾病进展，改善患者功能状态，进而降低心血管事件风险，这在老年人群的健康管理中起着至关重要的作用。然而，针对肌少症或可能肌少症个体的CVD风险早期筛查工具仍然有限，相关研究匮乏。

胰岛素抵抗（IR）是代谢紊乱与心血管损伤之间的关键环节，也积极参与肌少症的发展。骨骼肌是胰岛素介导的葡萄糖摄取的主要部位，约占全身葡萄糖处置的80%。因此，肌肉质量减少和肌肉功能受损会破坏糖原合成并加重全身性IR。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数是IR的公认替代指标，与CVD风险相关。甘油三酯-葡萄糖指数结合腰围身高比（TyG-WHtR）是一个衍生指标，结合了TyG与腰围身高比（WHtR），这是一个整合了代谢和人体测量学参数的综合指标，能更准确地反映内脏肥胖和CVD风险，并被认为在临床风险分层中更具实用性。但TyG-WHtR与患有肌少症或可能肌少症的老年人心血管疾病风险之间的联系尚未得到充分研究。

本研究首次探讨了TyG-WHtR与肌少症或可能肌少症个体中CVD发病率之间的关联。这些发现强调了针对特定人群的心血管预防策略的必要性。

方法

研究人群

本研究使用了具有全国代表性的中国健康与养老追踪调查（CHARLS）数据库五个波次（2011–2020年）的数据。CHARLS采用多阶段概率抽样策略构建，调查了来自中国28个地区150个地方行政单位的不同人群。基线应答率为80.5%，确保了中高龄中国人群的代表性。本研究经北京大学机构审查委员会批准（批准号：IRB00001052-11015）。获得了所有参与者的书面知情同意，研究遵循《赫尔辛基宣言》和机构伦理指南。CHARLS 2011初始招募了17,708名参与者，随后在2013年、2015年、2018年和2020年进行了调查波次。

参与者被排除如果他们（1）缺乏2011年的肌少症状态数据；（2）年龄小于45岁；（3）基线TyG-WHtR或CVD数据缺失；（4）入组时未患肌少症；（5）患有基线CVD；或（6）CVD随访失访（定义为至少缺失一次随访评估）。应用这些标准后，共有2,521名参与者被纳入最终分析。

肌少症评估标准

肌少症根据亚洲肌少症工作组（AWGS）2019年制定的标准进行评估。记录任意手的最大握力。低肌肉力量阈值男性为<28 kg，女性为<18 kg。四肢骨骼肌质量（ASM）使用经过验证的预测方程计算，低肌肉质量定义为身高调整后的ASM男性<7.00 kg/m²，女性<5.28 kg/m²。低身体表现定义为步态速度<1.0 m/s或椅子起立测试时间≥12秒。可能肌少症：低肌肉力量或低身体表现；肌少症：低肌肉质量加上低肌肉力量/身体表现。

ASM评估

ASM使用以下公式计算：ASM = 0.193 × 体重（kg） + 0.107 × 身高（cm） ? 4.157 × 性别（男性为1，女性为2） ? 0.037 × 年龄（岁） ? 2.631。

CVD事件评估

CVD包括心脏病和卒中。与既往研究一致， incident CVD事件基于参与者自我报告的心血管疾病诊断史确定。

TyG-WHtR计算

TyG-WHtR = Ln [（甘油三酯（TG） × 空腹血糖（FBG））/2] × （腰围（WC）/身高），其中TG和FBG单位为mg/dL，WC和身高单位为厘米。

随访时间定义

随访时间从基线持续到首次CVD诊断或研究终点。

协变量

在基线调查中，经过系统培训的调查员使用结构化问卷收集人口学特征和健康风险因素数据。分析的人口学特征包括年龄、性别、教育程度、婚姻状况、居住地类型、身高、体重和WC。健康风险因素包括体重指数（BMI）、吸烟状况（是/否）、饮酒状况（是/否）、高血压和糖尿病。高血压定义为收缩压（SBP）≥140 mmHg，或舒张压（DBP）≥90 mmHg，或当前使用降压药物。糖尿病定义为自我报告的医生诊断，使用降糖药物，FBG ≥126 mg/dL，或糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%。分析的关键生物标志物包括FBG、总胆固醇（TC）、TG、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和C反应蛋白（CRP）。

统计分析

分析使用R 4.1.3和Stata 17.0软件。正态分布的连续数据以均数±标准差表示；非参数变量以中位数（四分位距）表示。连续变量比较使用方差分析（正态分布数据）和Kruskal-Wallis检验（非正态分布数据），而分类变量比较使用χ2检验。

绘制Kaplan-Meier生存曲线以显示不同TyG-WHtR三分位数组的CVD累积发病率。使用Cox比例风险回归分析检验TyG-WHtR与CVD事件之间的关联。我们构建了三个模型：模型1（未调整）、模型2（调整性别、年龄、教育程度、婚姻状况和居住地类型）和模型3（模型2加吸烟状况、饮酒状况、高血压、糖尿病、SBP、DBP、TC和CRP）。

使用限制性立方样条（RCS）分析评估TyG-WHtR与CVD事件之间潜在的非线性关系。由于检测到非线性关系，通过测试所有可能的切点并选择最合理的值进行阈值效应分析。然后使用分段Cox比例风险模型估计阈值两侧TyG-WHtR与结局的关联。广义加性模型（GAM）拟合曲线直观展示了TyG-WHtR与CVD之间的关联。进行亚组分析以探讨按年龄（<60岁 vs. ≥60岁）、性别、高血压状态、糖尿病状态和肌少症状态定义的潜在交互作用。进行敏感性分析，包括对缺失数据进行多重插补以及排除极端异常值，以验证研究结果的稳健性。使用GraphPad Prism 9.0版生成森林图和小提琴图。P < .05定义为有统计学意义（双侧）。

结果

参与者人口统计学和临床特征

该队列包括2,521名参与者（平均年龄63 ± 9.95岁；59.06%为女性）。根据TyG-WHtR三分位数，参与者被分为T1-T3组。与T1组相比，T3组女性（77.53% vs. 43.45%）、城市居民（36.03% vs. 25.00%）、高血压患者（60.43% vs. 31.21%）和糖尿病患者（29.25% vs. 8.33%）的比例显著更高（所有p < .001）。随着TyG-WHtR水平升高，血压、FBG、TC、TG、LDL-C和CRP水平显著升高，而HDL-C水平显著降低（所有p < .001）。TyG-WHtR的分布在小提琴图中展示。

TyG-WHtR指数与肌少症或可能肌少症患者CVD事件的关系

中位随访7.3年期间，记录了727例 incident CVD事件，包括560例心脏病和258例卒中。年发病率分别为每1万人年395例（3.95%；95% CI：3.75%–4.16%）用于CVD，每1万人年140例（1.40%；95% CI：1.28%–1.53%）用于卒中，每1万人年304例（3.04%；95% CI：2.87%–3.23%）用于心脏病。Kaplan-Meier生存分析表明，在患有肌少症或可能肌少症且TyG-WHtR水平高的个体中，CVD发病率显著更高（对数秩检验p < .001）。

Cox模型评估了肌少症或可能肌少症中TyG-WHtR与CVD的关联。在完全调整的模型中，当TyG-WHtR每增加一个单位，CVD风险增加11%（HR = 1.11, 95% CI: 1.01–1.22; p = .024）。在TyG-WHtR三分位数间观察到分级关联，T3组参与者比T1组表现出CVD风险高51%（HR = 1.51, 95% CI: 1.23–1.87）。对于卒中，观察到类似模式：TyG-WHtR每单位增加提升风险（HR = 1.25, 95% CI: 1.06–1.47; p = .008），T3组与T1组相比表现出超额卒中风险90%（HR = 1.90, 95% CI: 1.32–2.74; p = .002）。此外，未调整模型表明TyG-WHtR与心脏病风险显著相关（HR = 1.25, 95% CI: 1.14–1.37），但多变量调整后效应值趋于减小（完全调整模型HR = 1.05; p = .128）。然而，当按三分位数分析时，T3仍然与较高的心脏病风险显著相关（HR = 1.42, 95% CI: 1.12–1.80; p = .004）。

在对协变量进行完全调整后，RCS曲线显示TyG-WHtR与肌少症或可能肌少症个体中的CVD事件之间存在非线性关系。观察到TyG-WHtR与CVD发生概率之间存在显著关联（所有p-overall < .05）。对于CVD、卒中和心脏病观察到U形关系。CVD（p-nonlinear = .008）和心脏病（p-nonlinear = .026）的非线性关联具有统计学显著性。对于卒中，非线性趋势无统计学显著性（p = .078），尽管U形模式相似。额外分析显示，TyG-WHtR与低肌肉质量/力量个体的CVD关联不显著，但在低身体功能个体中显著（所有p-overall < .05）。

肌少症患者TyG-WHtR与心血管风险关系的阈值分析

使用阈值回归模型检测到非线性TyG-WHtR-CVD关联。观察到总体CVD和心脏病存在显著的阈值效应，似然比检验证实（p = .003 和 p = .010）。当TyG-WHtR指数超过临界阈值（CVD为3.76，心脏病为3.74）时，风险显著增加。高于这些阈值，总体CVD风险增加22%（HR = 1.22, 95% CI: 1.10–1.36, p < .001），心脏病风险增加19%（HR = 1.19, 95% CI: 1.05–1.34, p = .005）。相比之下，低于CVD阈值时，TyG-WHtR与总体CVD风险呈负相关（HR = 0.80, 95% CI: 0.65–0.99, p = .037）。GAM曲线拟合图揭示了TyG-WHtR与CVD风险之间明显的非线性关系，在TyG-WHtR = 3.76处观察到清晰的阈值效应，超过该值CVD风险显著增加。

亚组分析

TyG-WHtR与CVD的关联在按性别、高血压、糖尿病和肌少症状态定义的亚组中持续存在（p-interaction 分别为 .137, .548, .415, 和 .077）。值得注意的是，年龄小于60岁的参与者显示出更强的关联（HR = 1.42, 95% CI: 1.23–1.65），且与年龄存在显著交互作用（p = .024），表明年轻个体风险更高。

敏感性分析

通过多重插补填补缺失数据后，在肌少症或可能肌少症参与者中，较高的TyG-WHtR水平与增加的CVD风险之间的关联仍然显著。排除极端TyG-WHtR异常值（n = 45）后，这种相关性仍然存在。

讨论

本研究首次在肌少症或可能肌少症个体中确定了TyG-WHtR与CVD风险之间存在显著的剂量反应关系。随着TyG-WHtR升高，总体CVD风险呈现上升趋势。阈值分析表明，当TyG-WHtR超过临界阈值（3.76）时，CVD风险显著增加，而低于此阈值时，风险保持稳定或降低。

多项研究报道，TyG-WHtR在预测CVD风险方面优于TyG指数，表现出更优的预测准确性和与心血管死亡率更强的关联。Dang等人的研究确定TyG-WHtR对预测CVD死亡率的HR最大（1.66, 95% CI: 1.21–2.29），使其成为最强的预测因子。相比之下，TyG指数与CVD发病率和死亡率的关联较弱或不显著。在一般人群中，TyG-WHtR和TyG-WC与CVD死亡率显著正相关，而TyG指数与CVD死亡率无关。我们在肌少症或可能肌少症患者中的发现与这种上升趋势一致，TyG-WHtR与较高的CVD风险相关（HR = 1.11, 95% CI: 1.01–1.22）。此外，在综合判别改善（IDI）、C指数和净重分类指数（NRI）分析中，TyG-WHtR优于TyG指数，证实了其在CVD风险分层和死亡率预测方面的卓越能力。TyG-WHtR对CVD预测价值的增强主要归因于纳入了WHtR，它能更准确地反映内脏脂肪分布和代谢功能障碍。

TyG-WHtR在预测CVD风险方面表现出人群依赖性变异，在脂肪肝疾病或糖尿病人群中观察到显著差异。在与脂肪肝相关疾病的人群中，TyG-WHtR保持强大的预测价值。例如，在这些患者中，TyG-WHtR显著预测心血管死亡率，尤其是在年轻个体和无并发症的个体中。我们的亚组分析进一步支持了这一证据：在患有肌少症的年轻参与者中，较高的TyG-WHtR与完全调整后CVD风险增加42%相关（HR = 1.42, 95% CI: 1.23–1.65）。在非糖尿病人群中，TyG-WHtR也与心脏病风险显著正相关（HR = 1.34, 95% CI: 1.13–1.60）。然而，在2型糖尿病（T2DM）患者中，TyG-WHtR、TyG和TyG-WC与心脏病风险无显著关联；只有TyG-BMI在最高四分位数中达到显著性（HR = 1.86, 95% CI: 1.02–3.40）。类似地，在我们的肌少症队列中，TyG-WHtR与心脏病风险无显著关联。相比之下，多项队列研究报道，无论糖尿病状态如何，TyG-WHtR均与卒中风险显著相关。与这些发现一致，我们观察到TyG-WHtR与卒中风险之间存在显著关系（HR = 1.25, 95% CI: 1.06–1.47），在糖尿病和非糖尿病亚组中关联方向一致。

在肌少症或可能肌少症个体中，TyG-WHtR与CVD风险之间的关系很可能由代谢失调和持续性低度炎症驱动。TyG指数是IR的公认标志物，而WHtR反映内脏脂肪堆积。结合这些参数可以更全面地评估糖脂代谢紊乱。IR损害葡萄糖摄取，抑制肌肉蛋白质合成，并促进蛋白水解，从而加速肌肉质量损失，并可能引发或加重肌少症。同时，过量的内脏脂肪有助于促炎细胞因子上调，创造慢性低度炎症状态，这在CVD发病机制和肌少症进展中起关键作用。

在肌少症患者中，这些代谢和炎症紊乱可能进一步加剧。肌少症患者骨骼肌中常见的线粒体功能障碍会损害能量代谢并降低胰岛素敏感性，从而与升高的TyG水平形成恶性循环，进一步破坏代谢稳态。此外，肌少症常伴有体力活动和基础代谢率下降，这会促进脂肪堆积并加重IR，最终导致“肌少性肥胖”。此类个体即使BMI保持在正常范围内，也可能表现出明显的内脏肥胖和代谢异常。在这些情况下，TyG-WHtR可能比BMI更有效地识别具有亚临床代谢功能障碍的高风险个体，表明其具有更优的临床实用性。

当前研究揭示了TyG-WHtR与心血管疾病风险之间的非线性关联，其特征是明显的阈值效应。当TyG-WHtR超过3.76时，CVD风险大幅增加。该阈值可能代表了IR和脂质代谢紊乱进展中的一个临界点，超过该点会触发更具致动脉粥样硬化的脂蛋白谱、内皮功能障碍和全身性炎症，加速动脉粥样硬化。TyG-WHtR升高也可能促进氧化应激，进一步加重心肌损伤。相比之下，当TyG-WHtR保持在阈值以下时，心血管风险似乎稳定在较低水平，这可能是由于保留了胰岛素敏感性、内脏脂肪负担减少以及更有利的代谢和心血管特征。

本研究的核心创新在于首次在肌少症或可能肌少症个体中确定了TyG-WHtR与心血管疾病风险之间的剂量反应关系。肌少症不仅涉及肌肉功能丧失，还包括低度炎症和代谢失调，为CVD创造了“双重风险”背景。我们的研究创新性地引入了TyG-WHtR，这是一个结合了胰岛素抵抗（TyG）和内脏肥胖（WHtR）的复合指数，能更好地捕捉驱动该人群CVD风险的复杂病理生理学。确定了一个明确的风险阈值（3.76），将泛化的风险感知转变为可操作的临床工具。超过此阈值意味着需要加强管理，包括血糖/血脂监测和个性化生活方式干预。TyG-WHtR也与卒中风险显著相关，并在年轻亚组中显示出更高的预测价值。作为一种简单、低成本、无创的标志物，TyG-WHtR非常适合初级保健和老年病学。它促进了肌肉和心脏代谢健康的综合管理，为不断增长的肌少症人群改善长期结局提供了实用工具。

本研究有几个局限性。首先，骨骼肌质量未使用金标准技术（如双能X线吸收测定法）测量，这可能引入了系统偏倚。其次，尽管我们调整了常见的CVD风险因素，包括年龄、性别、吸烟史和高血压，但不能排除未测量变量（如饮食模式）的残留混杂。第三，虽然我们确定了肌少症个体中CVD风险的TyG-WHtR阈值，但其普适性和临床适用性应在涉及更多样化人群的更大规模前瞻性队列研究中得到确认。此外，我们研究中的队列仅由成年人（≥45岁）组成，这可能限制了研究结果在研究人群特征之外的适用性。最后，在将我们的结果与应用不同肌少症诊断标准（如欧洲老年肌少症工作组指南，而非此处使用的AWGS标准）的研究结果进行比较时需要谨慎。

结论

我们的结果表明，TyG-WHtR是肌少症或可能肌少症个体CVD风险的良好预测指标。因此，测量TyG-WHtR可能有助于该高危人群的风险分层和预后评估。未来的研究应探讨旨在降低TyG-WHtR的靶向干预措施是否能改善这些患者的临床结局。