5赫兹重复经颅磁刺激（rTMS）促进儿童创伤性脑损伤后意识障碍恢复的疗效与神经机制研究

《Frontiers in Neurology》：Efficacy of repetitive transcranial magnetic stimulation for consciousness recovery in children with disorders of consciousness following traumatic brain injury

本研究首次通过随机对照试验证实，针对左背外侧前额叶皮层（left DLPFC）的5?Hz高频重复经颅磁刺激（rTMS）联合常规康复治疗，可显著提升创伤性脑损伤（TBI）后意识障碍（DOC）患儿的昏迷恢复量表（CRS-R）、格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分，降低血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平，且无癫痫等不良反应，为儿童DOC提供了安全有效的神经调控新策略。

　　

1 引言

创伤性脑损伤（TBI）是由直接或间接头部外力导致的急性损伤，常引发意识障碍（DOC），构成重大公共卫生问题。全球儿童TBI年发病率达47–280/10万，每年影响超300万儿童。中国儿童TBI发病率约为55.4–64.1/10万，男女比2.98:1。回顾性研究显示，约54%的植物状态（UWS）或最小意识状态（MCS）患儿在一年内恢复意识，但46%仍处于长期DOC。高空坠落、交通事故和虐待是主要病因。儿童具有头大、脑血容量低、颅骨薄、脑水分高、髓鞘化程度低等解剖特点，更易发生TBI。当前儿科TBI管理重点在于降低死亡率，但对DOC仍缺乏有效治疗策略。

重复经颅磁刺激（TMS）是一种非侵入性神经调控技术。高频rTMS（>1?Hz）增强皮层兴奋性，低频rTMS（≤1?Hz）抑制神经活动。多项系统评价证实高频rTMS可改善成人DOC患者的意识水平，常用靶点包括左背外侧前额叶皮层（DLPFC）、初级运动皮层（M1）和后顶叶皮层（PPC），常用频率为10?Hz或20?Hz。但20?Hz不良反应发生率显著高于10?Hz。

神经元特异性烯醇化酶（NSE）是主要存在于神经元中的糖酵解酶。脑损伤后NSE释放至细胞外，导致脑脊液和血清水平升高。TBI中，NSE浓度与颅内压、脑损伤严重程度和不良预后相关，且与GCS评分呈负相关，是重要生物标志物。

目前尚无直接研究rTMS在儿童TBI后DOC中的应用。儿童神经系统未完全发育，对外界刺激更敏感，直接套用成人方案可能引发癫痫等不良反应。因此，本研究提出针对左DLPFC的5?Hz高频rTMS新方案，旨在评估其促进儿童意识恢复的潜力。

2 材料与方法

2.1 受试者

纳入2023年1月至2025年7月昆明市儿童医院收治的98例TBI后DOC患儿（经机构审查委员会批准，法定监护人签署知情同意）。随机分为实验组（n=49）和对照组（n=49）。两组在性别、年龄、TBI病因、血清NSE水平（正常值0–15.7?ng/mL）、GCS评分、CRS-R评分和意识水平等基线特征上无显著差异（p>0.05）。

纳入标准：符合TBI和DOC诊断标准；年龄2–18岁；病程<3个月；病情总体稳定；干预前未接受正规意识康复训练；法定监护人自愿签署知情同意。

排除标准：rTMS禁忌症（如大面积颅骨缺损、癫痫史、金属植入物）；急性期危重生命体征不稳；既往存在运动或智力发育障碍或脑损伤史；服用影响皮层兴奋性药物。

2.2 研究设计

实验组接受5?Hz rTMS联合常规康复治疗（包括四肢被动关节活动度训练30分钟、感觉刺激疗法30分钟（音乐、光线、重力刺激等）和针灸治疗），每日1次，连续3周。对照组仅接受相同常规康复治疗。

针灸主穴选百会（GV20）、水沟（GV26）、内关（PC6）和足三里（ST36）。患儿仰卧位，局部消毒后使用无菌针灸针（直径0.25?mm×长25?mm），百会平刺、水沟向上斜刺、内关和足三里直刺，留针20分钟。

rTMS刺激方案：使用Magneuro60 TMS设备。参照国际10–20系统，刺激点定为C3电极前1?cm。静息运动阈值（RMT）定义为连续10次刺激中至少5次在对侧手拇短展肌点诱发振幅≥50?μV的运动诱发电位（MEP）的最小强度。患儿仰卧，使用8字形线圈刺激左DLPFC（F3电极点）。线圈紧贴头皮并与颅骨表面相切。关键参数：频率5?Hz，强度80% RMT，刺激时间2?s，间隔10?s，总时长20分钟，100个周期，总脉冲数1000。

2.3 监测指标

基线时（入组后干预前）和试验完成后对所有患儿进行CRS-R、GCS评估和血清NSE水平测量。进行组间和组内比较。所有评估由昆明市儿童医院康复医学科评估科同一位医生完成，该医生对分组和试验方案设盲。所有血清NSE检测使用同一厂家同一试剂。

2.4 统计分析

使用SPSS 25.0软件。计数资料以频数（n）和百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验、校正卡方检验或Fisher精确概率法。符合正态分布和方差齐性的定量资料以均数±标准差（x?±s）表示，组间比较采用t检验或方差分析；非正态分布资料以M（P₂₅, P₇₅）表示，组间比较采用秩和检验。统计显著性设定为p<0.05。

3 结果

3.1 患者一般情况

98例患儿中，交通事故58例（59.2%），高空坠落27例（27.6%），其他外伤13例（13.2%）。男73例，女25例，男女比2.9:1。两组在性别（p=0.247）、年龄（p=0.403）、病因（p=0.710）、血清NSE水平（p=0.240）、GCS评分（p=0.538）、CRS-R评分（p=0.886）和意识水平（p=0.828）上均无显著差异（p>0.05）。

3.2 治疗前后监测指标变化

治疗后，实验组和对照组血清NSE水平均显著降低（p<0.001），实验组显著低于对照组（p=0.047）。两组GCS评分均显著提高（p<0.001），实验组显著高于对照组（p<0.001）。两组CRS-R评分均显著增加（p<0.001），实验组显著高于对照组（p<0.001）。

实验组治疗前16例处于UWS，治疗后14例转为MCS，1例转为MCS苏醒（EMCS）。对照组治疗前15例处于UWS，治疗后9例转为MCS。实验组治疗前33例处于MCS，治疗后13例转为EMCS。对照组治疗前34例处于MCS，治疗后仅2例转为EMCS。实验组意识水平改善者显著多于对照组（p=0.002）。

3.3 安全性

所有受试者完成预定治疗方案，研究期间未观察到不良事件（如癫痫发作）。

4 讨论

本研究首次遵循国际TMS应用指南，探索5?Hz高频rTMS对儿童TBI后DOC的促醒作用。结果显示，接受左DLPFC刺激的实验组在血清NSE水平、GCS评分、CRS-R评分和意识水平上均显著优于未接受rTMS的对照组（p<0.05）。表明5?Hz rTMS targeting左DLPFC可有效促进儿童TBI后DOC的意识恢复并减轻神经损伤。

意识产生机制极其复杂，核心在于大脑对信息的有效整合与分化，依赖于从分子尺度到全脑多个层次的结构完整和功能协调。结构上，大脑皮层、丘脑、上行网状激活系统（ARAS）、脑干等关键部位的结构完整性是意识产生的物质基础。功能上，默认模式网络（DMN）、中央执行网络（CEN）、突显网络（SN）等核心脑网络以及后部热点区（PHZ）的高度协调相互作用对产生连贯、统一且内容丰富的意识体验至关重要。细胞分子水平上，正常的兴奋-抑制平衡、充足能量供应和有利神经化学环境是意识的核心生物基础。TBI直接导致患者关键脑区损伤，弥漫性轴索损伤（DAI）导致脑核心网络连接中断，并触发一系列病理级联反应，如神经递质失衡破坏兴奋-抑制平衡、线粒体功能障碍和代谢异常、血流动力学变化导致局部脑血流不足等，加剧意识障碍。

高频rTMS的促醒神经生物学机制可能通过以下协同途径实现：首先，高频rTMS倾向于易化神经元活动。由于DLPFC参与工作记忆、决策和情绪调节等关键脑功能，且是中央执行网络（CEN）的关键节点，高频rTMS targeting DLPFC可增强其与后部皮层（如顶叶）的功能连接，增加局部皮层兴奋性，加强脑网络连接。其次，高频rTMS促进脑源性神经营养因子（BDNF）表达，调节突触连接强度，减轻神经损伤。同时，TMS调节兴奋性递质谷氨酸和抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的平衡；高频rTMS通常增强谷氨酸释放，加强突触可塑性。此外，高频rTMS可诱导局部脑血流变化。最后，高频rTMS通过let-7b-5p/HMGA2/NF-κB信号通路下调促炎因子（如TNF-α、IL-1β），抑制小胶质细胞向M1表型极化，从而保护神经元，减轻神经损伤。

本研究核心创新在于基于儿童神经发育特异性优化rTMS治疗方案。既往成人研究通常采用10?Hz或20?Hz高频rTMS，每日2000–3000脉冲。但儿童并非“缩小版成人”，其基线皮层兴奋性更高，癫痫阈值低于成人。且研究报道TBI增强神经元内在兴奋性，显著增加放电频率，降低阈值电流。鉴于这些因素，直接应用成人方案可能诱发异常同步放电。尽管5?Hz低于成人常用的10?Hz或20?Hz，仍属高频刺激范畴，可上调BDNF表达，诱导长时程增强（LTP），增强皮层兴奋性。且10?s间隔设计允许神经递质补充，促进脉冲效能累积而非耗竭。因此，我们谨慎选择了相对较低的5?Hz高频方案。结果证实5?Hz rTMS刺激显著改善儿童TBI后DOC患儿的意识水平，且治疗期间未观察到癫痫等严重不良事件，初步验证了该方案在儿科人群的安全有效性。此参数选择也得到既往研究间接支持：如3?Hz治疗方案在成人DOC中显示有效，提示较低高频刺激的治疗潜力。

本研究的临床价值在于为儿童TBI后DOC建立了一种新颖、安全、有效的非侵入性神经调控策略。其意义体现在：填补儿童rTMS治疗DOC领域的证据空白；为儿科rTMS参数优化提供关键参考；最终通过加速意识恢复、降低长期照护成本、改善患儿生活质量（QoL）、减轻家庭和社会负担，可能对临床实践产生变革性影响。

但本研究存在一定局限性：首先，缺乏治疗后长期随访数据，限制了疗效持续性的评估。其次，评估主要依赖行为量表和血清生物标志物，未测量皮层兴奋性或神经可塑性生物标志物。此外，未整合功能磁共振成像（fMRI）或脑电图（EEG）等神经影像技术以探究rTMS调控意识相关网络的具体机制。第三，仅探索单一刺激方案，未与其他频率（如个体化频率）、靶点（如PPC或M1）或联合治疗策略（如rTMS+经颅直流电刺激tDCS）比较。第四，鉴于TBI常改变脑解剖结构，仅使用国际10–20系统进行靶点定位而未采用神经导航，可能导致刺激位点放置不精确。最后，患儿病变部位和病因的异质性可能影响治疗效果，未来需进行大样本亚组分析。

基于以上发现和局限，未来研究应优先关注以下方向：开展多中心、大样本随机对照试验（RCT）并进行长期随访（如6–12个月），验证疗效稳定性；检测皮层兴奋性指标（如短间隔皮层内抑制/长间隔皮层内易化，SICI/LICF）和神经可塑性生物标志物（如BDNF水平、神经丝轻链NfL），整合多模态神经影像（fMRI/EEG）和脑网络分析，动态追踪rTMS对意识网络连接和活动的影响，阐明其机制；评估rTMS联合其他促醒模式的协同效应；利用神经导航技术精确定位刺激位点，基于个体病变特征或神经功能状态探索个体化刺激参数（频率、靶点、强度）；研究意识恢复后患儿的长期神经认知功能、运动恢复和生活质量结局。

5 结论

本研究首次证实，在常规康复基础上应用针对左DLPFC的5?Hz高频rTMS可安全有效促进儿童TBI后DOC的意识恢复。该创新方案显著改善患者GCS和CRS-R评分，同时伴随血清NSE水平降低，提示其兼具促醒和神经保护作用。基于儿童神经发育特征优化治疗参数，为该人群提供了首种非侵入性神经调控策略，填补了领域关键空白。未来研究应聚焦大规模长期随访研究和多模态机制探索，进一步验证疗效持久性，推动个体化治疗方案的优化。