血红蛋白糖化指数与中国人群库欣综合征的关联性研究：一项横断面分析及其在疾病筛查中的潜在价值

本研究发现血红蛋白糖化指数（HGI）与库欣综合征（CS）风险显著相关，每增加一个标准差HGI值，CS风险上升265%（OR=2.65）。ROC曲线分析显示HGI（AUC=0.664）可作为CS的辅助筛查指标，为这种复杂内分泌疾病的早期识别提供了新思路。

　　

引言

库欣综合征（Cushing’s syndrome, CS）是由肾上腺皮质长期过量分泌皮质醇或外源性糖皮质激素（Glucocorticoids, GCs）暴露引起的严重内分泌疾病，全球发病率约为40例/百万人。过量GCs会导致多器官损伤，尤其引起糖代谢异常——GCs通过增强糖异生关键酶活性提高葡萄糖产量，并通过干扰胰岛素受体信号通路或增加脂肪酸/氨基酸含量诱导胰岛素抵抗。肥胖作为CS的典型特征（主要表现为中心性肥胖），进一步增加了胰岛素抵抗和2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）风险。

CS的诊断依赖24小时尿游离皮质醇（UFC）、地塞米松抑制试验（DST）和午夜唾液皮质醇（LNSC）等复杂检测，存在假阳性/假阴性率高、操作繁琐等问题。早期诊断对改善患者预后至关重要。

血红蛋白糖化指数（Hemoglobin glycation index, HGI）由Hempe等人于2002年提出，用于量化糖化血红蛋白（HbA_1c）与血糖水平间的非平行性。近年研究发现HGI与心血管死亡率、全因死亡率及肾功能不全显著相关，可能是糖尿病高风险人群的新标志物。鉴于CS与肥胖和糖代谢紊乱的密切关联，本研究首次探讨HGI与CS的关系。

材料与方法

研究纳入2019年12月至2023年9月因体重异常增加就诊于天津医科大学总医院内分泌代谢科的住院患者。排除标准包括：重复住院（12例）、缺失HbA_1c或空腹血糖（FBG）值（53例）、缺乏病理结果（57例）及特殊类型糖尿病（6例），最终纳入344名受试者。

数据收集包括年龄、性别、血压、吸烟饮酒史、家族史（糖尿病/高血压）、体重指数（BMI）、实验室指标（血常规、肝肾功能、血脂、血清皮质醇、24hUCor、FBG、HbA_1c等）。HGI计算采用回归方程法：基于FBG和HbA_1c数据拟合曲线（方程：y=3.12+0.59x），HGI=实际HbA_1c值-预测HbA_1c值。

统计分析使用SPSS 27.0，连续变量以均值±标准差表示，分类变量以百分比表示。采用t检验、Mann-Whitney U检验和χ2检验进行组间比较，相关性分析采用Pearson系数，CS风险通过二元逻辑回归计算优势比（OR），预测效能通过ROC曲线评估。

结果

受试者中33人（9.6%）确诊CS。CS患者年龄、舒张压（DBP）、乳酸脱氢酶（LDH）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）显著更高，而非CS组BMI、血小板（PLT）、直接胆红素（DBIL）、估算肾小球滤过率（eGFR）和尿酸（UA）更高。CS组高血压病史比例更高但脂肪肝比例更低，血清皮质醇和24hUCor水平显著升高。

HGI与高血压家族史（r=0.113）、白细胞计数（WBC, r=0.123）、碱性磷酸酶（ALKP, r=0.115）、24hUCor（r=0.162）和HbA_1c（r=0.574）呈正相关，与白蛋白（ALB, r=-0.205）负相关。

逻辑回归显示，未调整模型中HGI每增加1单位，CS风险增加59%（OR=1.59, 95%CI:1.11–2.30）。完全调整模型（校正年龄、性别、T2DM、血清皮质醇后）中，HGI每增加1个标准差，CS风险上升265%（OR=2.65, 95%CI:1.26–5.57）。

亚组分析表明HGI与CS的关联在女性、非吸烟饮酒者、非糖尿病患者、脂肪肝患者、年龄≥35岁、尿酸≥420μmol/L、FBG≤6.1mmol/L和eGFR<90mL/min/1.73m2人群中显著。

ROC曲线分析显示HGI、24hUCor和血清皮质醇对CS的预测AUC分别为0.648、0.877和0.674。HGI截断值为-0.1185时，敏感度为75.8%，特异度为55%。

讨论

本研究首次揭示HGI与CS的独立正相关性。尽管HGI的预测效能略低于24hUCor（AUC:0.648 vs 0.877），但其检测简便（仅需单次抽血），更适用于初筛。HGI反映血糖波动和糖化血红蛋白偏差，与胰岛素抵抗密切相关——Marini等发现高HGI者胰岛素敏感性降低、空腹胰岛素水平升高，这与CS的GCs致胰岛素抵抗机制一致。

CS患者常表现为肌肉减少性肥胖（sarcopenic obesity），骨骼肌中糖皮质激素受体（GR）激活会抑制PI3K/Akt通路和FOXO信号，导致肌肉萎缩和胰岛素信号受损，进而引起血糖调控异常和HGI升高。数据支持该机制：CS组FBG高于非CS组（P=0.046），但HbA_1c略低（P=0.762），符合高血糖波动特征。

其他机制包括：皮质醇促进晚期糖基化终末产物（AGEs）生成（与HGI正相关），以及慢性高皮质醇血症直接促进HbA_1c升高。人群特征分析提示HGI对女性和≥35岁人群的CS筛查价值更高，与该病流行病学特征吻合。

研究局限性包括横断面设计无法推断因果关系、样本量有限及单一中国人群代表性问题。未来需多中心前瞻性研究验证。

结论

较高HGI水平与CS风险显著相关，可作为CS筛查的辅助指标。其操作简便、成本低廉的特点有望优化现有诊断流程，促进早期干预。