替奈普酶（TNK）在4.5至24小时时间窗内治疗急性缺血性卒中的疗效与安全性：随机对照试验的Meta分析及其临床意义探索

本综述通过Meta分析评估了替奈普酶（TNK）在急性缺血性卒中（AIS）发病后4.5至24小时时间窗内的疗效与安全性。结果显示，TNK显著提高90天良好功能预后（mRS 0–1）和血管再通率，且不增加症状性颅内出血（sICH）或死亡风险。尤其在不具备血管内取栓治疗（EVT）条件的医疗环境中，TNK展现出更广泛的治疗获益，为资源有限地区提供了重要的再灌注治疗策略。

　　

研究背景与意义

急性缺血性卒中（AIS）是全球范围内致残和致死的主要原因之一。近年来，替奈普酶（TNK）逐渐成为AIS静脉溶栓（IVT）的重要选择。尽管在发病4.5小时内，TNK已被证实相较于阿替普酶能显著改善患者90天功能预后，但其在4.5至24小时延长时间窗内的疗效仍存争议。此外，血管内取栓治疗（EVT）虽然是大血管闭塞（LVO）所致卒中的关键治疗手段，但其全球可及性极低，尤其在低收入和中等收入国家。因此，明确TNK在延长时间窗内、特别是在无法进行EVT的地区中的独立疗效，具有重要的临床与公共卫生意义。

研究方法

本研究严格遵循系统评价与Meta分析优先报告条目（PRISMA）指南，检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov等数据库，筛选出比较TNK（0.25 mg/kg）与标准治疗或安慰剂在AIS发病4.5–24小时内应用的随机对照试验（RCT）。主要结局为90天良好功能预后（改良Rankin量表[mRS]评分0–1）。采用随机效应模型进行Meta分析，并首次根据是否允许行EVT将研究分为“非EVT亚组”和“允许EVT亚组”进行预设亚组分析。

纳入研究与患者特征

共纳入4项多中心RCT（ROSE-TNK、TIMELESS、TRACE-III和CHABLIS-T II），涵盖1278例患者。这些研究在中国、美国及加拿大开展，患者基线特征如年龄、NIHSS评分及梗死核心体积等在组间具有可比性。值得注意的是，各研究在EVT使用率上存在较大差异：TIMELESS中EVT使用率超过77%，而ROSE-TNK与TRACE-III则完全未使用EVT。

总体疗效结果

汇总分析显示，与对照组相比，TNK显著提高了90天良好功能预后（mRS 0–1）的发生率（OR=1.34, 95%CI 1.06–1.71, P=0.02），并大幅提升血管再通率（OR=3.30, 95%CI 1.59–6.84, P=0.001）。然而，良好功能预后（mRS 0–2）、再灌注率和早期神经功能改善（ENI）等指标在组间未见显著差异。

亚组分析：非EVT与EVT允许人群

在非EVT亚组（596例患者）中，TNK表现出更广泛的获益：不仅显著改善良好功能预后（OR=1.46）和良好功能预后（OR=1.50），还大幅提高再通率（OR=6.17）和ENI（OR=3.21）。相反，在允许EVT的亚组（682例患者）中，TNK仅显著改善再通率（OR=2.36），未能转化为功能预后的显著优势。这一结果提示，在EVT可及的情况下，TNK的附加效益可能被EVT本身的高效再通效果所稀释。

安全性分析

TNK组与对照组在症状性颅内出血（sICH）、脑实质血肿（PH1/PH2）、不良功能预后（mRS 5–6）及90天死亡率等方面均无显著差异。这一安全性表现在不同亚组中保持一致，表明TNK在延长时间窗内应用具有良好的安全耐受性。

讨论与临床意义

本研究表明，TNK用于经过影像筛选的AIS患者，在4.5–24小时时间窗内可安全有效地改善功能预后和血管再通，且其效益在不具备EVT条件的医疗环境中尤为突出。这为资源有限地区提供了替代再灌注策略，有望显著扩大符合溶栓治疗条件的患者人群。此外，尽管在EVT可及的中心中TNK的独立效益有限，其与EVT联用时的协同效应及最佳使用策略仍值得进一步研究。

研究局限性

本研究仅纳入4项RCT，样本量相对有限；部分亚组分析中结果可能受单个主导研究的影响；此外，各研究在影像筛选标准、EVT使用率和结局定义方面存在异质性，且纳入研究以中国人群为主，结论的外推需谨慎。

结论

TNK在AIS发病4.5–24小时时间窗内可显著改善患者90天功能预后和血管再通，且不增加出血或死亡风险。其在无法进行EVT的地区中具有重要的治疗价值，为全球不同资源背景下的卒中治疗体系提供了新的循证依据。