高龄非agenarian结肠癌患者D3淋巴结清扫术的安全性及生存获益评估：一项多中心回顾性研究

本文针对90岁及以上高龄结肠癌患者，评估了D3淋巴结清扫术（LND）的安全性与生存获益。研究表明，D3 LND虽未增加术后并发症，且手术时间更长、失血量更少，但调整后的癌症特异性生存率（CSS）无显著差异，提示其生存优势有限。研究强调，在选择局限性手术时，应确保高质量D2 LND的实施。

　　

摘要

目的

90岁及以上高龄结肠癌患者行D3淋巴结清扫术（LND）的肿瘤学获益尚不明确。本研究旨在评估D3 LND对这一特定脆弱人群结局的影响。

方法

这项回顾性队列研究评估了来自多中心数据库（2011–2022年）的166例年龄≥90岁、病理分期为II–III期、接受非D3或D3 LND的结肠癌患者。采用倾向评分加权分析比较LND组间的术后并发症、总生存期和癌症特异性生存期。

结果

D3 LND组女性患者和腹腔镜手术比例显著更高。D3 LND组手术时间更长，失血量更少。D3 LND组术后并发症和严重并发症显著更少，术后住院时间更短。D3组获取的淋巴结数目和远切缘距离显著更高。未经调整的分析显示D3 LND总生存期更佳（p < 0.001），但调整后的癌症特异性生存期无显著差异（p = 0.10）。非D3组的调整后死亡风险显著更高（p = 0.001）。

结论

在非agenarian结肠癌患者中，D3 LND安全可行，且不增加并发症，但缺乏生存获益。需谨慎考虑手术范围，若选择局限性手术，则必须始终确保高质量的D2 LND。

本文对文献的贡献

本研究是首个评估≥90岁结肠癌患者D3淋巴结清扫术的多机构分析。结果表明D3手术安全可行，不增加并发症，但并未带来癌症特异性生存优势，从而为手术决策提供信息，并强调了高质量D2清扫的重要性。

引言

结直肠癌（CRC）仍然是全球重大的健康挑战，在老年人群中的发病率日益增加。手术切除加淋巴结清扫是结肠癌根治性治疗的关键。全结肠系膜切除（CME）联合D3淋巴结清扫旨在切除肿瘤及其周围系膜和直至供血血管的区域淋巴结，与传统结肠切除术相比显示出改善的肿瘤学结局。然而，近期证据表明，右半结肠癌的CME可能疗效有限。这些发现主要来自对年轻患者的研究，其对于90岁及以上患者的适用性仍不确定。在此人群中，广泛LND的获益与风险尚未明确。对于极度高龄患者，根治性手术的潜在益处必须与其因合并症和衰弱而增加的并发症风险相权衡。这项多机构回顾性研究评估了D3 LND对166例90岁及以上结肠癌患者短期和长期结局的影响，旨在确定D3 LND是否对该人群具有有意义的获益。

方法

冈山大学医院伦理委员会批准了这项回顾性研究（批准号2112-036），所有参与医院均批准本研究免于人类受试者研究审查。研究数据使用冈山大学医院托管的REDCap电子数据采集工具进行收集和管理。

数据收集

这项回顾性队列研究使用了濑户内结直肠肿瘤登记研究数据库的数据，该数据库收集了2011年1月至2022年12月期间来自15家冈山大学附属医院的90岁或以上患者的信息。共识别出403例最高龄患者的结直肠癌病例。纳入标准为病理分期II或III期、接受非D3或D3 LND的结肠癌患者；排除标准包括直肠癌、急诊手术以及数据缺失的病例。筛选结果显示，166例II–III期患者被纳入研究样本。结肠癌分期的定义基于日本结直肠、阑尾和肛管癌分类。

淋巴结分站与D3 LND定义

淋巴结（LN）分站的定义基于日本结直肠、阑尾和肛管癌分类。中间淋巴结位于回结肠动脉、右结肠动脉、中结肠动脉、左结肠动脉、乙状结肠动脉和肠系膜下动脉沿线，介于动脉起源处与终末结肠动脉之间。主淋巴结位于回结肠动脉、右结肠动脉、中结肠动脉和肠系膜下动脉的起源处。D3清扫定义为切除肠旁、中间和主淋巴结。区域淋巴结的具体范围根据肿瘤位置与其主要供血动脉/动脉的解剖关系单独定义。

关于淋巴结清扫的分类，淋巴结清扫范围是根据手术记录回顾性分类的。由于目前尚无针对高龄患者的特定治疗指南，临床分期使用内镜和CT等影像学检查进行，治疗计划基于日本结直肠癌学会（JSCCR）2019年结直肠癌治疗指南，包括关于淋巴结清扫范围的建议。最终，各机构通过术前讨论确定手术方式和淋巴结清扫范围。术后随访根据各中心实践和JSCCR 2019指南进行。比较非D3和D3 LND组间的临床病理变量。主要终点是术后并发症发生率、总生存期和癌症特异性生存期，分别定义为从手术到任何原因死亡和到癌症相关死亡的时间间隔。

统计分析

首先计算描述性统计量，连续变量以中位数（范围）表示，分类变量以频数（百分比）表示。使用Fisher精确检验或卡方检验比较非D3和D3 LND组间的分类变量，使用Mann–Whitney U检验比较连续变量。

对于术后并发症，使用修正泊松回归计算非D3与D3 LND组间的风险比及其95%置信区间（CI）。采用双重稳健的逆概率加权回归调整（IPWRA）来调整混杂因素。在IPWRA处理模型中，使用逻辑回归模型计算倾向评分，以年龄、性别、肿瘤位置、ASA分级、p分期和手术方式为解释变量，以LND（D3或非D3）为响应变量。倾向评分用于计算IPWRA方法中的稳定权重。

在IPWRA结果模型中，使用计算倾向评分的相同变量进行修正泊松回归，以估计术后并发症的风险。

对于生存时间分析，采用逆概率处理加权（IPTW）方法调整混杂。在IPTW中，使用逻辑回归模型计算倾向评分，以年龄、性别、肿瘤位置、ASA分级、p分期、术后并发症和手术方式为解释变量。使用Kaplan–Meier法计算总生存期（OS），并使用对数秩检验比较两组。为评估癌症特异性生存期（CSS），采用竞争风险分析中的累积发生率函数，并使用Pepe-Mori检验比较两组。

所有统计分析均使用Stata/MP进行。p < 0.05被认为具有统计学显著性。由于本研究具有探索性成分，未考虑多重检验问题。

结果

表1显示了临床特征、手术结局和病理学结局。在108例D3 LND和58例非D3 LND病例中，D3 LND组包括79例女性（73.1%）和29例男性（26.9%），而非D3 LND组有32例女性（55.2%）和26例男性（44.8%），显示D3 LND组女性显著更多（p = 0.02）。D3 LND组和非D3 LND组的BMI分别为20.2 kg/m²和20.1 kg/m²。D3 LND组和非D3 LND组中ASA分级≥3的病例数分别为61例（56.5%）和41例（70.7%）。关于肿瘤位置，D3组和非D3组中右半结肠（从盲肠到横结肠）分别占84例（77.7%）和40例（68.9%）。D3组的手术方式包括40例开腹手术（37.0%）和68例腹腔镜手术（63.0%），而非D3组有40例开腹手术（68.9%）和18例腹腔镜手术（31.1%），显示D3组腹腔镜手术比例显著更高（p < 0.01）。

关于手术结局，D3 LND组手术时间显著更长，为205分钟，而非D3 LND组为179分钟（p = 0.03）。D3 LND组失血量显著更少，为20 mL，而非D3 LND组为50 mL（p = 0.04）。所有Clavien-Dindo分级的术后并发症在D3组发生29例（26.9%），在非D3组发生25例（43.1%），显示D3组并发症显著更少（p = 0.03）。Clavien-Dindo III级或以上的严重并发症在D3组观察到1例（0.9%），在非D3组观察到4例（7.0%），D3组显著更低（p = 0.03）。两组均无30天死亡率。非D3组术后住院时间显著更长，为17天，而D3组为13天（p < 0.01）。非D3组有1例因伤口裂开需要再次手术。

关于病理学结局，两组肿瘤大小均为55 mm，无显著差异。D3组获取的淋巴结数目显著更高，为19枚，而非D3组为12枚（p < 0.01）。D3组远切缘距离显著更长，为100 mm，而非D3组为70 mm（p < 0.01）。D3组包括64例（59.3%）p分期II期和44例（40.7%）p分期III期，而非D3组有39例（67.2%）p分期II期和19例（32.8%）p分期III期（p = 0.31）。

为改善D3 LND和非D3 LND组间的协变量平衡，应用了IPTW和IPWRA方法进行加权。计算标准化均数差（SMD）和方差比（VR）以评估协变量平衡，根据Jackson等人的标准，绝对SMD <0.1且VR介于0.8和1.25之间表明平衡充分。表2显示所有协变量均符合这些标准，证明加权后D3 LND和非D3 LND组间的平衡得到改善。非D3 LND与D3 LND相比，未经调整的术后并发症风险比为1.61（95% CI, 1.04–2.47）（p = 0.031）。IPWRA调整后，风险比为1.43（95% CI, 0.87–2.35）（p = 0.164），显示无显著差异（表3）。

图2A显示了D3 LND和非D3 LND病例总生存期的Kaplan–Meier曲线。D3组显示出与非D3组相比显著更好的预后（p < 0.001，对数秩检验）。为评估癌症特异性生存期，进行了竞争风险分析。在调整模型中，非D3 LND与D3 LND相比的累积发生率风险比为2.21（95% CI, 0.85–5.74）（p = 0.103，Pepe-Mori检验），显示无显著差异（图2B）。表4显示了非D3 LND与D3 LND相比的死亡风险比。在使用Cox比例风险模型的调整模型中，非D3组与D3组相比的风险比为4.00（95% CI, 1.76–9.09），证明非D3组的死亡风险显著更高（p = 0.001）。在调整模型中，D3组和非D3组的3年生存率分别为83.3%和43.0%，而D3组的5年生存率为62.4%（数据未显示）。

讨论

我们的研究结果表明，在最高龄的结肠癌患者中，D3淋巴结清扫（LND）可以安全实施，与非D3清扫相比不会增加术后并发症。关于II–III期结肠癌患者的预后，虽然D3 LND与非D3清扫相比总生存期显著更好，但癌症特异性生存期无显著差异，提示D3 LND的预后贡献可能有限。我们研究的优势在于，首次利用IPTW和IPWRA调整从多机构收集的数据中的背景因素，检验了90岁及以上结肠癌患者的最佳淋巴结清扫方案。

根据多位研究者的报告，高龄患者结直肠癌手术后并发症的发生率在25.9%至66.2%之间，高于年轻患者。在本研究中，并发症发生率在28%至47.4%之间，与既往报告一致。D3 LND未导致术后并发症增加，这可能归因于选择偏倚，即外科医生根据对患者风险的评估选择了非D3清扫。我们通过IPTW和IPWRA调整ASA分级，最小了这种混杂，确保组间整体健康状况可比。此外，虽然报道称腹腔镜手术因其微创性可减少高龄结直肠癌患者的术后并发症，但本研究使用IPTW匹配了开腹和腹腔镜手术方式，提示手术方式的影响极小。

关于预后，既往研究报告90岁及以上患者根治性结直肠癌切除术后的1年、3年和5年生存率分别约为70%、50%和30%。本研究显示了相似的总生存曲线。对于年轻的II–III期结直肠癌患者，标准手术治疗是原发性肿瘤切除加全结肠系膜切除和淋巴结清扫，相当于D3清扫。日本的JCOG 0404试验比较了II–III期结直肠癌腹腔镜与开腹D3手术，证明了D3清扫在日本患者中具有优异的长期生存结果。在本研究中，虽然D3 LND在最高龄II–III期结直肠癌患者中显示出比非D3清扫更好的总生存期预后，但癌症特异性生存期的风险分析显示D3和非D3 LND间无显著差异。这表明非癌症死亡可能影响了总生存期。近期的前瞻性临床试验报告称，右半结肠癌行D3 LND加CME的治疗效果有限，应仅在怀疑系膜淋巴结转移的病例中进行。此外，非局部晚期右半结肠癌的D3 LND并未显示改善生存结局。最近的报告同样证明D3 LND在结肠癌中未提供显著的肿瘤学获益。另外，当前证据基础仍受限于缺乏高质量的随机对照试验，提示不应高估D3 LND的益处。因此，D3 LND的适应证，尤其是右半结肠癌，仍然存在争议。手术技术的标准化可能有助于减少异质性并改善临床结局。尽管本研究未收集关于术后辅助化疗和复发后治疗的详细数据，但接受化疗的病例可能不多，提示术后治疗对预后的影响极小。

我们的研究有几个局限性。首先，这是一项回顾性研究。然而，尚无既往多机构队列研究使用IPTW和IPWRA检验90岁及以上结直肠癌手术患者的治疗结局，因此我们关于最高龄结直肠癌患者最佳淋巴结清扫的发现值得关注。其次，存在机构和外科医生相关的偏倚。15家参与机构的规模各异，从仅有几名外科医生的机构到拥有超过15名外科医生的机构均有。一些机构由结直肠外科专家进行手术，而其他机构则依赖普通外科医生。此外，包括了由资深外科医生和住院医生完成的手术病例，且无法从我们的数据库中确定涉及的外科医生确切数量。另外，确保手术质量控制具有挑战性，因为数据来源于手术记录。虽然参与机构间手术方式的标准化具有挑战性，但我们的结果反映了常规外科实践中的真实世界数据。第三，由于这是一项观察性研究，无法排除未测量混杂因素（如衰弱指数和辅助化疗）的潜在影响。然而，对于非D3 LND与D3 LND相比的死亡风险比，置信区间的E值足够大（2.917），提示其对未测量混杂具有稳健性。第四，缺乏关于老年功能评估和预康复干预的信息。虽然我们既往曾报道多学科预康复有益于预防衰弱高龄结直肠癌患者的术后并发症，但本研究没有统一的围手术期管理方案，术后护理细节因机构而异。

结论

在非agenarian结肠癌手术中，D3 LND似乎是安全可行的，在多机构中未增加术后并发症。然而，鉴于未证明生存优势，在该年龄组中扩大淋巴结清扫的临床价值需要谨慎考虑。当选择更局限的手术方式时，仍然必须确保高质量D2淋巴结清扫的持续和细致实施。

作者贡献

（此处列出作者贡献，略）

致谢

（此处列出致谢，略）

资金来源

本研究得到冈山癌症研究健康促进基金会（日本冈山）和JSPS KAKENHI资助号JP25K12003的支持。

利益冲突声明

所有作者声明无利益冲突。

伦理批准

所有执行程序均符合我们机构研究委员会的伦理标准以及1964年赫尔辛基宣言及其后续修正案或可比伦理标准。本研究获得我们机构审查委员会批准（批准号2112-036）。

知情同意

从所有纳入研究的参与者处获得知情同意。

附录A

（此处列出合作者名单，略）