二氢小檗碱通过靶向葡萄糖激酶（GCK）调控胰岛素分泌机制研究

《DIABETES OBESITY & METABOLISM》：Dihydroberberine normalizes insulin secretion by regulating glucokinase

本研究针对小檋碱（BBR）生物利用度低的问题，开发其衍生物二氢小檗碱（DHB），通过分子对接、CETSA及基因敲低实验证实DHB靶向葡萄糖激酶（GCK），显著增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS），为糖尿病治疗提供新策略。

　　

小檗碱（Berberine, BBR）是一种天然产物，可降低血糖并促进小鼠和糖尿病患者胰岛素分泌，但其生物利用度较低且作用靶点不明。其衍生物二氢小檗碱（Dihydroberberine, DHB）表现出更高的生物利用度，通过靶向葡萄糖激酶（Glucokinase, GCK）——一个已被证实可通过促进胰岛素分泌调控糖尿病的关键靶点——来发挥作用。

研究团队在MIN6和INS-1细胞中评估了药物效应与机制，包括细胞活力、葡萄糖刺激的胰岛素分泌（Glucose-Stimulated Insulin Secretion, GSIS）以及与胰岛素分泌和细胞功能相关基因的表达。体内实验通过葡萄糖耐量试验（GTT）、胰岛素释放试验（IRT）及胰岛素耐量实验验证了DHB的效果。分子对接和细胞热位移分析（Cellular Thermal Shift Assay, CETSA）显示DHB与GCK形成稳定复合物。关键的是，在siRNA敲低GCK后，DHB促进GSIS和抑制胰腺β细胞凋亡的作用显著减弱，证实GCK是DHB功能的核心靶点。

结论表明，DHB可能通过调控GCK成为糖尿病治疗中高效的新型化合物。此外，本研究声明无相关利益冲突。