内脏脂肪组织蛋白质组学揭示严重肥胖中的代谢紊乱与炎症特征

本研究通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术系统分析了严重肥胖（BMI≥40 kg/m2）患者内脏脂肪组织（VAT）的蛋白质组学特征，发现22个差异表达蛋白（FDR<0.05），其中12个下调蛋白主要参与线粒体能量代谢（如AK2、ACADS），10个上调蛋白涉及炎症免疫通路（如C5、CD44）。研究首次揭示VAT蛋白质组与血清代谢物（葡萄糖、支链氨基酸等）的显著相关性，为肥胖相关代谢并发症的机制研究和靶点发现提供了重要资源。

　　

引言

严重肥胖（BMI≥40 kg/m²）作为全球重大公共卫生问题，与心血管疾病和2型糖尿病（T2DM）等并发症密切相关。内脏脂肪组织（VAT）因其较皮下脂肪（SAT）更高的代谢活性和炎症因子分泌能力，在肥胖相关代谢紊乱中发挥核心作用。尽管既往研究揭示了脂肪组织的部分功能，但VAT在分子层面的调控机制仍不明确。本研究采用高通量蛋白质组学技术，首次系统比较严重肥胖患者与健康对照者的VAT蛋白质组差异，旨在揭示肥胖状态下VAT的分子重构规律。

研究方法

研究纳入46例接受代谢手术的严重肥胖患者和17例择期腹部手术的健康对照者。VAT样本通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行蛋白质组分析，血清代谢物采用核磁共振（NMR）技术定量。通过线性模型校正性别、术前减重等混杂因素，以错误发现率（FDR）<0.05为阈值筛选差异蛋白，并开展基因集富集分析（GSEA）和蛋白互作网络分析。

结果分析

1. 1.
   临床特征与代谢谱：肥胖组体重、BMI、内脏脂肪细胞直径显著增大，伴随血糖、胰岛素、游离脂肪酸升高及高密度脂蛋白（HDL）降低。血清代谢组学显示肥胖患者支链氨基酸（缬氨酸、异亮氨酸）、葡萄糖、乳酸升高，而多不饱和脂肪酸、载脂蛋白A1等降低。
2. 2.
   差异蛋白表达谱：共鉴定22个显著差异蛋白，其中12个下调蛋白主要富集于能量代谢通路，包括腺苷酸激酶2（AK2）、短链酰基辅酶A脱氢酶（ACADS）、乙醇脱氢酶1B（ADH1B）等线粒体功能相关蛋白。10个上调蛋白涉及免疫炎症反应（如补体C5、CD44）、细胞骨架重塑（突触融合蛋白7 STX7）和脂滴调控（脂周蛋白PLIN1/PLIN4）。
3. 3.
   通路富集特征：
   • •
     下调通路：氧化磷酸化、脂肪酸β-氧化、支链氨基酸（BCAA）分解代谢和三羧酸循环（TCA cycle）显著抑制，提示线粒体功能受损。值得注意的是，BCAA代谢通路蛋白下调与血清BCAA水平无直接相关性，表明VAT的BCAA代谢异常可能非循环BCAA升高的主因。
   • •
     上调通路：上皮-间质转化（EMT）、凋亡、IL2-STAT5信号通路及胆固醇外流通路（羧酸酯酶1 CES1、磷脂转移蛋白PLTP）激活，反映慢性炎症状态和代谢适应性改变。
4. 4.
   蛋白-代谢物关联：线粒体跨膜转运蛋白与血清葡萄糖、缬氨酸、异亮氨酸呈负相关；mRNA加工通路蛋白（如DDX39B、SYNCRIP）与载脂蛋白A1正相关，提示脂质代谢与转录调控的潜在联系。

讨论与机制阐释

1. 1.
   代谢功能失调：AK2下调可能通过影响内质网应激抑制脂联素分泌，ADH1B减少与胰岛素抵抗相关。乙酰辅酶A代谢网络（ALDH6A1、ACAT1）的抑制与既往T2DM研究一致，提示肥胖患者VAT中乙酰辅酶A通路的普遍紊乱。
2. 2.
   炎症免疫激活：补体C5和CD44的上调促进巨噬细胞浸润和T细胞功能异常，STX7可能通过调控细胞因子分泌加剧炎症反应。ORM1的升高可能为对抗过度炎症的补偿机制。
3. 3.
   临床意义与创新：本研究首次报道ANXA8、DDX39B等蛋白在肥胖VAT中的表达改变，其中ANXA8下调可能参与胆固醇转运紊乱。差异蛋白与肥胖指标（BMI、腰围）的群体相关性而非组内相关性，提示其更可能为肥胖状态标志而非连续变量。

结论与展望

严重肥胖患者的VAT蛋白质组呈现代谢抑制与炎症激活的双重特征。线粒体功能相关蛋白下调导致脂质氧化能力下降，而免疫通路激活驱动慢性炎症进程。本研究为肥胖相关并发症的机制研究提供了蛋白质组学层面的证据，差异表达蛋白如STX7、SYNGR2等有望成为未来治疗靶点。后续研究需通过纵向样本验证这些蛋白的动态变化及其在代谢疾病中的因果作用。