构建胰岛素相关性脂肪增生诊断模型：提升糖尿病管理精准性的新工具

本文推荐一项针对胰岛素治疗糖尿病患者皮下脂肪增生（LH）的诊断模型研究。该研究基于超声扫描结果，首次开发了包含自我注射、胰岛素注射时长及不正确轮换三个易获取因素的列线图模型（AUC=0.756），为临床快速筛查LH提供了经济便捷的工具，对改善血糖控制、减少低血糖事件及降低医疗成本具有重要意义。

　　

引言

糖尿病（Diabetes mellitus）已成为全球重大公共卫生问题，2021年全球患病率达10.5%（5.366亿人），中国患者数约1.409亿，居世界首位。胰岛素治疗在糖尿病管理中至关重要，全球约1.789亿患者使用胰岛素，中国达4700万。随着胰岛素纯度和类型的改进，胰岛素相关性脂肪萎缩已罕见，但皮下脂肪增生（Lipohypertrophy, LH）仍是常见并发症，表现为皮下组织“橡胶样”肿胀病变。不正确注射技术、长胰岛素治疗时长和高针头复用频率是LH的主要风险因素。LH导致胰岛素吸收变异，引发血糖控制恶化和低血糖事件，同时增加医疗成本、造成外观影响和心理负担。

LH检测方法包括体格检查（视诊和触诊）和超声扫描。体格检查虽免费且常用，检出率为42.9%–69.8%，但依赖操作者经验，结果可靠性低。超声扫描虽成本高，但更客观，检出率达69.1%–89.7%，结果更可信。然而，超声扫描的经济成本高，且未广泛普及。专家共识建议每年至少进行一次LH筛查和胰岛素注射技术教育，但糖尿病患者数量庞大，筛查管理工作量巨大，亟需一种经济便捷的LH诊断工具。目前国内外尚无相关工具。

材料与方法

研究对象

2021年12月至2022年11月，采用横断面研究设计，方便抽样法招募天津某三级医院395例胰岛素治疗的糖尿病患者。样本量计算公式为$n=\frac{Z^2}{P}{\epsilon }^2$，其中$P=0.5$，$\epsilon =0.1$，置信水平95%，计算得至少385例，最终纳入395例，问卷完成率100%。

纳入标准：符合1999年WHO糖尿病诊断标准；年龄18–75岁；胰岛素治疗≥1年，每日注射频率≥1次。排除标准：严重并发症或合并症无法配合检查；其他原因所致LH；皮肤疾病或手术疤痕干扰检查；长期使用其他注射药物；对超声耦合剂过敏。

患者一般信息

通过文献系统回顾和研究团队实践经验，自行设计初始问卷，经3轮小规模预试验（每轮约20例）及多次讨论修订，最终形成24项问卷，包括性别、年龄、身高、体重、腰围、教育水平、糖尿病类型、糖尿病病程、胰岛素注射时长、每日总剂量、每日注射频率、糖化血红蛋白（HbA1c）、低血糖事件（6个月内）、注射技术教育、冰冷胰岛素注射、自我注射、针头复用频率、针头长度、注射部位和部位轮换。HbA1c取最近3个月内最新生化检测值。BMI分类：偏瘦组（<18.5 kg/m²）、正常组（18.5–23.9 kg/m²）、超重组（24.0–27.9 kg/m²）、肥胖组（≥28 kg/m²）。正常腰围：男性<85 cm，女性<80 cm。正确轮换需同时满足部位间轮换（腹部、手臂、大腿、臀部）和部位内轮换（距上次注射点≥10 mm），否则记为不正确轮换。

脂肪增生评估

结合实践经验和文献，超声诊断标准为：真皮与皮下层边界不清伴高回声病变（特征1）；边界清晰伴低回声（特征2）或高回声结节病变（特征3）；皮下层回声纹理不均；周围结缔组织变形；皮下层少或无血管且无包膜。

研究流程

向符合条件患者解释研究目的和流程，获取知情同意后收集数据。电子医疗系统（EMS）未记录信息通过面对面访谈获取。无法独立完成问卷者由研究人员协助。专人审核问卷质量。

对所有胰岛素注射部位进行超声扫描，使用手持高频线性探头（5–12.5 MHz）。检查步骤：患者仰卧位屈膝放松腹部，或侧卧位屈腿放松臀部；从腰部向中线全面扫描，按外向内、上向下顺序平行扫描；对比病变周围和对侧区域超声特征最终确认LH；记录每位参与者LH数量、具体位置和回声特征。同时向LH患者提供个性化健康教育。

统计分析

使用SPSS 26.0和R Studio 2022.12.0+353 3.6.3分析数据。连续变量以均数±标准差（SD）描述，分类变量以数量/百分比描述。单因素分析采用卡方检验或Fisher精确检验，二元Logistic回归分析建立LH风险数学模型，R软件绘制列线图。模型评估指标：1,000次Bootstrap重抽样进行内部验证；受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评估区分度；校准图和Hosmer-Lemeshow检验评估校准度；基于最大Youden指数计算模型敏感性和特异性。P<0.05为有统计学意义。

伦理批准

本研究经天津医科大学朱宪彝纪念医院伦理委员会批准（DXBYYkMEC2021-10），符合《赫尔辛基宣言》（2013年巴西福塔莱萨修订版）规定。患者签署知情同意书，匿名性得到保护。

结果

患者特征

共纳入395例糖尿病患者，男性180例，女性215例。89.4%（352/395）为2型糖尿病（T2DM），平均年龄60.5±10.3岁，糖尿病病程中位数16（10, 20）年，胰岛素注射时长中位数9（4, 14）年，每日总剂量中位数35（22, 48）单位（U），平均HbA1c（8.6±1.6）%。所有患者使用胰岛素笔，针头长度分布：4 mm（26.8%）、5 mm（40.8%）、6 mm（29.4%）、8 mm（3.0%）。47.8%（189/395）针头复用>5次。仅7.8%（31/395）正确轮换注射部位。表1显示人口学和临床信息。

354例（89.6%）确诊LH。LH患者共693处病变，20.5%（142/693）为特征1，68.7%（476/693）为特征2，10.8%（75/693）为特征3。平均每位患者2.3±0.8处病变。91.5%（634/693）分布于腹部。

脂肪增生列线图

单因素分析后，将P<0.1的5个变量纳入二元Logistic回归分析。结果显示自我注射、胰岛素注射时长和不正确轮换是LH的风险因素（表2），变量赋值见表3。选取多因素回归分析的风险因素作为诊断模型预测因子，R软件绘制列线图（图1）。

诊断模型验证与评价

1,000次Bootstrap重抽样内部验证，C-index为0.756（95% CI: 0.668–0.845），表明模型诊断与实际结果一致性良好。

模型AUC为0.756（95% CI: 0.668–0.845；图2a）。Youden指数最大值为0.792时，对应预测概率0.904，此时敏感性0.955，特异性0.463。Hosmer-Lemeshow检验卡方值0.553，P=0.9998。模型校准图见图2b。临床决策曲线显示患者可从超声扫描中获益（图2c）。

讨论

胰岛素相关性脂肪增生的风险因素

胰岛素注射时长

注射时长≥5年是LH风险因素，与Li等和Vardar等研究一致。时长是不可干预因素。研究表明LH可能与胰岛素促生长特性或长期注射所致脂肪组织机械损伤相关。

不正确轮换

不正确轮换是另一风险因素，与多项研究一致。这是可干预因素。干预方法主要是加强患者胰岛素注射技术教育。研究表明短期强化教育可减少LH面积、低血糖事件和胰岛素每日总剂量，但短期教育的长期效果不明。Gentile等进行18个月中期教育干预，发现单次培训课程价值有限。本研究虽80.3%（317/395）患者接受过注射技术教育，但仅1例近6个月内复训。表明长期教育在临床实践中罕见。因此，需建立长期LH筛查和定期注射教育。医疗专业人员可从医院病房、门诊和社区多层次开展多形式持续教育活动。

自我注射

自我注射是LH的新风险因素，较少被关注。可能原因：（1）他人注射胰岛素者可选更多注射部位，注射面积增大，而注射面积大小是LH的独立风险因素；（2）长期协助注射意味着患者拥有更大家庭/社会支持系统，他们可能主动学习注射技术并正确操作，从而降低LH风险。研究显示与家人同住糖尿病患者注射行为更好，表明良好外部支持系统更利于糖尿病管理。

脂肪增生诊断模型

目前LH临床诊断模型研究较少。本研究基于患者三个临床因素构建诊断模型。AUC>0.75表明模型区分度高。本模型AUC为0.756（0.668–0.845），区分能力良好。校准图和Hosmer-Lemeshow检验结果显示模型校准良好。临床决策曲线表明患者可从中获益。总体而言，模型拟合良好。

局限性

据我们所知，这是首个LH风险诊断模型。后续研究可尝试建立多种模型（如机器学习），比较多种模型预测能力以优选临床适用模型。此外，本模型基于中国患者（注射部位多推荐腹部），而某些国家（如印度、阿尔及利亚）患者更常用手臂，本模型可能不适用，需更多国家患者样本。因时间和资金限制，采用方便抽样，未进行外部验证。未来将在此基础上采用分层抽样改进诊断模型。值得注意的是，体格检查更常用，基于超声结果的模型用于辅助体格检查，其优势在于更敏感筛查可疑患者，在减少医院资源基础上避免LH漏诊。

最终，开发了包含自我注射、胰岛素注射时长和不正确轮换的胰岛素相关性脂肪增生列线图。模型准确性、校准度和临床适用性良好。该工具为专业人员经济便捷地高效识别LH提供了新可能和方向，使患者、医疗提供者和医疗系统受益。

致谢

感谢所有参与本研究的患者。特别感谢高磊和贾惠霞在超声扫描方面的专业指导和支持。感谢天津医科大学朱宪彝纪念医院对本研究的支持和资助。

利益披露

作者声明无利益冲突。

研究方案批准：本研究方案经天津医科大学朱宪彝纪念医院伦理委员会批准（DXBYYkMEC2021-10）。

知情同意：参与者在研究前充分知情并签署书面同意书。

注册批准日期和注册号：不适用。

动物研究：不适用。

资金信息

本研究由天津市卫生健康委员会（编号TJYXZDXK-3-007B）和天津市护理协会（编号tjhlky20180109）资助。本项目得到天津市重点医学学科（专科）建设项目（编号TJYXZDXK-032A）和天津市护理协会科研项目（编号tjhlky20180109）支持。