肺功能正常向PRISm（保留比率受损肺量测定）转变与心力衰竭风险：血浆蛋白质组学的因果中介作用

为解决PRISm（保留比率受损肺量测定）与心力衰竭（HF）因果关联及机制不明的问题，研究人员基于UK Biobank队列开展肺功能转变与HF风险的前瞻性研究，结合孟德尔随机化（MR）和血浆蛋白质组学分析，发现正常-PRISm转变使HF风险升高81%，MR证实PRISm对HF的因果效应（OR=1.488），并鉴定672个蛋白质中介因子（如ADA、FABP4），整体蛋白评分中介效应达59.63%，为HF防治提供新靶点。

　　

在全球心血管疾病死亡率下降的背景下，心力衰竭（Heart Failure, HF）的疾病负担日益凸显，已成为影响约5500万人的重大公共卫生问题。尽管研究表明基线保留比率受损肺量测定（Preserved Ratio Impaired Spirometry, PRISm）——即FEV₁/FVC≥0.70但FEV₁＜80%预计值——与HF风险相关，但其动态转变的临床意义、因果关联及潜在分子机制尚不明确。为解决这一研究空白，Yang Geng等人利用英国生物银行（UK Biobank）大样本队列，结合前瞻性分析、孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）和血浆蛋白质组学技术，系统探讨了肺功能转变与HF的关联及其生物学基础，研究成果发表在《Journal of Advanced Research》。

为开展本研究，团队主要依托以下关键技术方法：首先，基于UK Biobank中32,202名具有重复肺量测定数据的参与者，采用Cox比例风险模型评估肺功能转变与HF的关联；其次，利用公开GWAS数据库进行两样本MR分析，以逆方差加权（IVW）为主方法验证PRISm与HF的因果关系；最后，借助Olink? Explore 3072平台检测2923种血浆蛋白，通过LASSO回归和中介分析筛选并验证蛋白质中介效应，所有分析均调整多重混杂因素并控制错误发现率（FDR＜0.05）。

研究结果部分，作者通过多个维度层层递进揭示科学发现：

在“研究人群特征”中，数据显示，从正常肺功能转变为PRISm的个体更易具有吸烟、肥胖、低社会经济水平等特征，提示该群体存在多重健康风险。

“正常肺功能转变与HF风险的关联”表明，与持续正常肺功能者相比，正常-PRISm转变者的HF风险显著升高（HR=1.814, 95%CI: 1.128–2.919），且该关联在排除早期病例、使用LLN（Lower Limit of Normal）定义和竞争风险模型后仍稳健。

“PRISm对HF的因果效应”部分通过MR分析发现，PRISm对HF存在因果效应（IVW随机效应OR=1.488, 95%CI: 1.040–2.130），Steiger检验支持方向为PRISm→HF，且无明显水平多效性干扰。

“贝叶斯共定位分析”显示PRISm与HF无共享因果变异（PP.H4≤22.99%），表明二者关联可能由多基因协同作用而非单一基因驱动。

“血浆蛋白的中介作用”是研究的亮点：共发现672种蛋白质同时与PRISm和HF显著相关，其中653种呈正向中介效应。例如，腺苷脱氨酶（ADA）和脂肪细胞脂肪酸结合蛋白（FABP4）等蛋白的中介比例最高；整体蛋白评分的中介效应高达59.63%。KEGG富集分析提示这些蛋白主要富集于细胞因子-细胞因子受体相互作用、JAK-STAT信号通路等与免疫炎症和信号转导相关的通路。

研究结论与讨论部分强调，该研究首次证实肺功能向PRISm的动态转变是HF的独立危险因素，且通过MR分析提供了遗传层面的因果证据。更重要的是，研究从蛋白质组水平揭示了PRISm促进HF发生的潜在机制——即通过调控炎症因子、代谢蛋白（如FABP4、ADA）和信号通路（如JAK-STAT）等分子途径间接导致HF。这些发现不仅深化了对肺-心轴疾病机制的理解，也为HF的早期预警和靶向干预提供了新型生物标志物和理论依据。尽管研究受限于欧洲人群和较短随访时间，但其整合多组学与因果推断的分析框架为未来研究树立了范式。