综述：打破哮喘治疗瓶颈：全方位靶向治疗的未来

本综述系统探讨了哮喘治疗的未来方向，强调传统单靶点疗法在应对哮喘高度异质性方面的局限性，提出基于人工智能（AI）指导的个体化多靶点（“全方位靶向”）治疗新策略。文章深入分析了2型（T2-high）和非2型（T2-low）炎症的病理机制、关键靶点（如IL-4Rα、IL-5、TSLP、IgE）及相关信号通路（如JAK-STAT、mTOR、NLRP3），并总结了当前已获批及临床研究中的生物制剂（如抗IL-4Rα单抗Dupilumab、抗TSLP单抗Tezepelumab）和新颖 preclinical 策略（如CRISPR/Cas9基因编辑、间充质基质细胞移植）。作者呼吁未来开发针对多病理环节的精准联合疗法，以改善临床结局并降低急性发作风险。

　　

哮喘的病理分型与免疫特征

支气管哮喘是一种复杂的、高度异质性的慢性呼吸道疾病，以持续性气道炎症和可变性气流受限为特征。根据免疫机制的不同，哮喘可分为2型（T2-high）和非2型（T2-low）两种内型。T2-high哮喘主要由Th2细胞和2型固有淋巴细胞（ILC2）介导，涉及上皮细胞衍生的警报素（如TSLP、IL-33、IL-25）激活树突状细胞（DC），诱导 na?ve CD4⁺ T细胞分化为Th2效应细胞，产生IL-4、IL-5、IL-13等核心细胞因子，进而促进B细胞分化及IgE生成、嗜酸性粒细胞（eosinophil）浸润和肥大细胞脱颗粒。而非T2哮喘则与Th17/Th1反应相关，以中性粒细胞浸润和IL-17、IFN-γ、TNF-α等细胞因子驱动为特点，常见于重症及激素抵抗型哮喘。

现有靶向治疗药物的机制与临床应用

针对T2-high哮喘，目前已有多款生物制剂获批应用于临床。抗IgE单抗Omalizumab通过结合游离IgE，阻断其与肥大细胞/嗜碱粒细胞表面FcεRI受体结合，从而抑制过敏反应。抗IL-5/IL-5Rα单抗（Mepolizumab、Reslizumab、Benralizumab）靶向嗜酸性粒细胞成熟与存活的关键因子，显著降低血及气道嗜酸粒细胞计数。抗IL-4Rα单抗Dupilumab可同时阻断IL-4和IL-13信号传导，改善肺功能并减少口服糖皮质激素（OCS）用量。抗TSLP单抗Tezepelumab则作用于炎症级联反应的上游，对多种内型哮喘均显示疗效。此外，LT调节剂（如孟鲁斯特）和吸入性糖皮质激素（ICS）仍作为基础治疗，但长期使用存在局限性。

新兴治疗靶点与临床研究方向

诸多新靶点及其抑制剂目前处于临床前或临床研究阶段。针对上皮源性警报素，抗IL-33单抗（Itepekimab）及抗ST2单抗（Astegolimab）在II期临床试验中显示可降低急性发作率。针对Th2分化关键转录因子GATA3的DNA酶（SB010）在轻度哮喘患者中成功削减炎症指标。此外，针对非T2炎症，IL-1β抑制剂（Anakinra）、CXCR1/2拮抗剂、JAK抑制剂（如Londamocitinib）等也展现出调控中性粒细胞炎症和激素敏感性的潜力。表观遗传调控（如HDAC抑制剂Salvianolic acid B）和基因编辑技术（CRISPR/Cas9靶向GATA3增强子）为哮喘治疗提供了新思路。

气道重塑的机制与干预策略

慢性炎症反复发作可导致气道结构改变，即气道重塑，包括上皮屏障损伤、杯状细胞化生、胶原沉积、平滑肌增生及血管增生。关键参与者包括TGF-β–Smad2/3、PI3K/Akt/mTOR等信号通路，以及多种细胞因子（如IL-13、IL-17、VEGF）。现有药物（如β₂受体激动剂、毒蕈碱拮抗剂）可缓解支气管收缩但无法逆转重塑。在临床前研究中，Notch信号抑制剂（γ-分泌酶抑制剂）、TGF-βR1抑制剂（SB431542）、VEGF受体拮抗剂（SU5614）及多效抗炎因子IL-37等显示出抗重塑效果，但其临床转化仍需进一步探索。

微生物群—免疫轴在哮喘中的作用

肠道和肺部微生物群通过“肠—肺轴”参与免疫调节。微生物代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）通过激活GPR41/GPR43等受体促进Treg分化、抑制肥大细胞脱颗粒，维持免疫稳态。而微生物失调（dysbiosis）如呼吸道莫拉菌、嗜血杆菌定植，或肠道菌群多样性降低，则可促进Th2或Th17反应，加剧哮喘。因此，应用益生菌、靶向微生物代谢物或恢复菌群平衡，成为哮喘干预的新策略。

全方位靶向治疗的必要性与实施路径

由于哮喘病理机制的复杂性与异质性，单一靶点治疗往往难以实现疾病全程控制。未来需依据患者个体炎症内型（基于生物标志物如血EOS、FeNO、血清periostin、IgE等），采用多靶点联合治疗策略，例如同时靶向上下游信号分子（如TSLP+IL-4Rα）、不同细胞类型（如嗜酸粒细胞+肥大细胞）或并行通路（JAK抑制剂+细胞因子单抗）。人工智能（AI）可整合多组学数据，识别关键信号网络，优化药物组合，预测毒性，指导个体化治疗方案制定。

未来展望

哮喘治疗正朝着“全方位靶向”及个体化医疗方向发展。未来研究应着力于：一、挖掘更精准的生物标志物以指导患者分型；二、开发同时干预多靶点的新型药物（如双特异性抗体）；三、利用类器官、人源化动物模型等开展临床前验证；四、借助AI和大数据分析加速靶点发现和方案优化，最终实现哮喘的精准控制与临床治愈。