综述：能量与毒性的交织：H2S与O2代谢的相互作用

本综述深入探讨了硫化氢（H2S）与氧气（O2）在细胞代谢中的双重角色（既是能量来源又是呼吸毒素），及其在线粒体电子传递链（ETC）上的交汇。文章系统阐述了H2S如何通过调节细胞内O2水平影响缺氧诱导因子（HIF）稳定性、表观遗传修饰酶（如TET、KDM）活性，并重点剖析了其在肠道这一独特低氧微环境中的生理与病理意义，为相关代谢性疾病提供了新的视角。

　　

引言

硫化氢（H₂S）的化学性质与生命起源时期的氰化硫原型代谢息息相关。大约23亿年前的大氧化事件对厌氧生物圈产生了灾难性影响，推动了代谢网络的扩展和利用氧气（O₂）的酶的进化。如今，H₂S既是哺乳动物和微生物代谢的产物，也是一种无机营养物质和呼吸毒素。

H₂S与O₂代谢在线粒体ETC上的交汇

在线粒体中，H₂S的代谢体现了其作为“能量”与“毒物”的双重性。在浓度较低时，H₂S通过线粒体内膜上的硫化氢醌氧化还原酶（SQOR）被氧化，将其还原力传递给辅酶Q（CoQ），为电子传递链（ETC）提供电子，最终以O₂作为终端电子受体，驱动ATP的产生。然而，当H₂S浓度升高时，它会抑制复合体IV（细胞色素c氧化酶），从而深刻影响细胞内O₂水平，并对缺氧感应、信号传导和细胞代谢产生多效性影响。

H₂S的完全氧化过程涉及多种活性硫物种（RSS）中间体，包括过硫化物、多硫化物和硫代硫酸盐。这些中间体的还原会释放出H₂S，使其能够重新进入硫化氢氧化途径。重要的是，蛋白质上半胱氨酸残基的过硫化可以保护蛋白质组免遭不可逆的过度氧化。

H₂S对HIF依赖的O₂感应的调控

脯氨酰羟化酶（PHDs）通过催化缺氧诱导因子（HIF）α亚基中脯氨酸残基的羟基化，来标记其以便被泛素化降解，从而成为有效的O₂传感器。关于H₂S是稳定还是 destabilize HIF，文献中存在相互矛盾的报道。提出的潜在机制包括：PHD的过硫化、活性氧（ROS）依赖的对PHD的抑制、通过增加O₂可用性对PHD的底物水平激活，以及通过eIF2α磷酸化对全局翻译的抑制。H₂S能够根据其浓度同时刺激和抑制O₂消耗，这种能力使其具有通过影响O₂可用性来调节PHD的潜力。

H₂S对其他O₂依赖性酶的影响

H₂S引起的细胞内O₂增加对其他依赖O₂的细胞输出具有影响。Ten-eleven translocation（TET）酶是2-酮戊二酸依赖的双加氧酶，具有较低的O₂米氏常数（K_M），表明它们仅在严重缺氧条件下对环境O₂的变化敏感。含Jumonji C（JmjC）结构域的赖氨酸去甲基化酶（KDM）家族同样对O₂敏感，但其K_M值变化范围较大。一氧化氮合酶（NOS）是一种单加氧酶，其不同亚型对O₂的K_M值也不同，可能反映了各自不同的功能。H₂S与O₂的化学作用也在球蛋白结合的三价铁血红素上发生交集，后者可以配位并将硫化物氧化成硫代硫酸盐。

H₂S调节线粒体O₂消耗

线粒体呼吸作为O₂汇，有助于建立细胞内O₂梯度。SQOR介导的H₂S氧化能力可以影响组织水平对H₂S的呼吸反应。遗传性SQOR缺陷表现为Leigh综合征，这是一种以严重神经和神经肌肉缺陷为特征的线粒体疾病。在结肠上皮细胞中，SQOR的表达水平影响耗氧率（OCR），并且不同的SQOR表达水平使组织对H₂S的毒性作用具有不同的敏感性。

肠道中的H₂S和O₂

下肠道的特点是存在陡峭的径向O₂梯度，从富氧的粘膜下层到近乎无氧的管腔。肠道微生物适应无氧环境，并对管腔内升高的O₂表现出不同的耐受性，这反过来影响宿主-微生物组的相互作用。硫酸盐还原菌是专性厌氧菌，有助于肠道H₂S的合成，并且在克罗恩病中其相对丰度增加。

在细胞水平上，低于约20 μM的硫化氢浓度刺激OCR，而浓度≥30 μM则抑制人结直肠腺癌细胞系HT-29的OCR。SQOR敲低使这些细胞对低至5 μM的硫化氢剂量引起的呼吸中毒敏感。H₂S对OCR的双相效应说明了管腔H₂S在高浓度时对肠道具有广泛毒性，而在低浓度时则有益处。

源自微生物代谢的短链脂肪酸满足了结肠细胞60-70%的细胞能量需求。丁酸盐的消耗会降低O₂水平并稳定HIF。我们预测，来源于宿主或微生物代谢的过量H₂S通过抑制呼吸来干扰上皮细胞对丁酸盐的消耗，并损害沿隐窝长度的保护性丁酸盐梯度，从而减少干细胞再生。这些变化的多种可能后果包括炎症和肠道通透性增加。

H₂S抑制β氧化途径中的短链酰基辅酶A脱氢酶（ACADS）。一种潜在的抑制机制是通过SQOR介导的CoA过硫化物形成，后者是ACADS的强效抑制剂。CoA过硫化物合成的增加可能通过降低β氧化途径的通量对呼吸产生抑制作用。

结论与展望

在许多哺乳动物组织中，游离H₂S浓度低于0.1 μmol/kg蛋白质，O₂水平为2-10%，一个主要的例外是结肠腔，其中H₂S估计为0.2-2.4 mM，O₂低于0.1%。新出现的证据表明，长期暴露于即使是低水平的H₂S也有能力 profoundly 增加细胞内O₂预算，这对有氧代谢，特别是在宿主-微生物组界面，具有深远的意义。

虽然本综述侧重于宿主与微生物组之间H₂S-O₂代谢的相互作用，但饮食调节代表了这种相互作用三要素中的关键第三环。在肠道上皮细胞SQOR缺陷的小鼠模型中，膳食蛋氨酸（是H₂S产生途径转硫上游的代谢物）增加2.5倍诱导了多种变化。这些相互作用在H₂S和O₂代谢背景下，从肠道发出并影响大脑等远处器官的生理学影响，是一个丰富且几乎未被探索的研究领域。支持更侧重于体内模型定量分析的方法学进步，对于加深我们对H₂S和O₂在生理学中“能量”与“毒物”相互作用的理解至关重要。