SCAP–FAM134B复合物感知胆固醇调控内质网自噬与天然免疫的新机制

本研究揭示了内质网胆固醇如何通过SCAP–FAM134B复合物双向调控细胞稳态。研究人员发现，高胆固醇时该复合物结合抑制ER-phagy和STING通路；低胆固醇时解离，分别激活胆固醇合成（SCAP-SREBP2）和免疫应答（FAM134B-STING），为胆固醇相关疾病提供了新视角。

　　

内质网（ER）是胆固醇合成与运输的核心场所，但有趣的是，它自身却维持着较低的胆固醇水平，这使得它能够敏锐地感知胆固醇波动，进而影响多种信号通路。然而，ER胆固醇在细胞信号传导中的具体作用仍不明确。本研究揭示，内质网自噬受体FAM134B能够直接与胆固醇以及胆固醇生物合成的关键调控因子SCAP相互作用。当内质网胆固醇水平较高时，胆固醇会强化FAM134B与SCAP之间的结合，从而将二者“锁”在一起。这种结合会同时抑制内质网自噬（ER-phagy）、STING（干扰素刺激因子激动剂）的激活以及胆固醇的合成。相反，在低胆固醇条件下，FAM134B会从SCAP上解离。获得自由的SCAP得以激活转录因子SREBP₂，进而上调胆固醇合成基因的表达以补充胆固醇。与此同时，解离后的FAM134B则可以通过自身寡聚化来促进内质网自噬，或者协助STING蛋白的运输，从而激活机体的先天免疫反应。这些发现表明，SCAP–FAM134B复合物充当了内质网胆固醇水平的传感器，巧妙地同时调控着内质网自噬和免疫信号，这对于理解与胆固醇失衡相关的疾病具有重要的意义。