FHR-1在IgA肾病肾损伤中的双重作用机制：补体激活与炎症诱导的双重路径及治疗新策略

本研究聚焦于IgA肾病（IgAN）中补体因子H相关蛋白1（FHR-1）的双重致病机制。研究人员通过体外细胞模型和基因工程小鼠模型，揭示FHR-1通过SCR1-2结构域与损伤系膜细胞结合，直接激活单核细胞炎症小体，同时通过竞争性抑制因子H（FH）加剧补体替代途径激活，双重途径放大肾脏炎症与损伤。研究发现FHR-1SCR1-2片段可有效拮抗FHR-1的致病作用，为IgAN的靶向治疗提供新策略。该研究发表于《Kidney International》，为理解IgAN发病机制和开发新型疗法提供了重要理论依据。

　　

IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，约40%的患者在诊断后20-30年内进展至终末期肾病。该病的典型特征是肾小球系膜区IgA1免疫复合物（IgA1-containing immune complexes, cIgA1-IC）沉积，伴随补体C3共沉积、系膜细胞增殖和炎症细胞浸润。补体系统异常激活和炎症反应被认为是推动疾病进展的关键环节，但其具体分子机制尚未完全阐明。近年来，基因组学研究发现染色体1q32区域的CFHR1基因缺失对IgAN具有保护作用，而循环中因子H相关蛋白1（factor H-related protein 1, FHR-1）水平升高与疾病进展密切相关。FHR-1已知具有双重功能：一方面通过竞争性抑制补体调节因子H（factor H, FH）促进补体激活（经典功能），另一方面可直接与单核细胞相互作用诱发炎症（非经典功能）。然而，FHR-1在IgAN肾损伤中的具体作用机制及其治疗意义仍有待深入探索。

为解决上述问题，北京大学第一医院肾脏内科的研究团队在《Kidney International》上发表了一项深入研究，通过体外细胞实验和体内小鼠模型，系统揭示了FHR-1在IgAN中通过补体依赖和非依赖双重途径加剧肾损伤的机制，并提出了靶向FHR-1的新型治疗策略。

研究采用了多种关键技术方法：首先利用IgAN患者和健康对照来源的cIgA1-IC刺激人系膜细胞，建立体外损伤模型；通过流式细胞术和细胞ELISA检测FHR-1结合特性；建立系膜细胞与单核细胞共培养体系模拟肾脏局部炎症环境；使用补体成分缺失血清和特异性抑制剂（C3aR/C5aR拮抗剂）分析补体激活途径；构建基因工程人源化CFH-FHR5小鼠模型（通过CRISPR/Cas9删除小鼠Cfh-Cfhr基因簇，并在Rosa26位点敲入人CFH和CFHR5基因），结合乳酸杆菌细胞壁提取物（LCWE）诱导的IgA沉积模型；通过免疫组化分析肾小球C3沉积和炎症细胞浸润。

研究结果通过多个层面展开：

增强的FHR-1与系膜细胞结合

研究发现，经IgAN患者来源的cIgA1-IC刺激后，人系膜细胞对FHR-1的结合亲和力显著增加。这种结合不依赖补体激活，因为实验在无血清条件下进行。进一步机制探讨表明，FHR-1通过其N端SCR1-2结构域识别系膜细胞上的丙二醛（malondialdehyde, MDA）表位，抗MDA抗体可显著抑制这一结合。有趣的是，FHR-1_SCR1-2片段不仅能独立结合系膜细胞，还能竞争性抑制全长FHR-1的结合，提示SCR1-2结构域是FHR-1与损伤系膜细胞相互作用的关键区域。

系膜细胞结合的FHR-1触发单核细胞炎症

通过建立系膜细胞-单核细胞共培养体系，研究发现结合于系膜细胞的FHR-1可显著诱导共培养单核细胞分泌炎症因子IL-1β和IL-18。这种效应具有特异性：在补体H蛋白家族中，仅FHR-1能诱导炎症反应，而FH、FHR-2、FHR-3、FHR-4和FHR-5均无此作用。抑制剂实验证实NFκB、NLRP3和caspase-1的抑制几乎完全阻断细胞因子分泌，表明NLRP3炎症小体激活是关键下游机制。

FHR-1直接通过EMR2触发单核细胞炎症

研究发现，抑制FHR-1与单核细胞表面受体EMR2的相互作用（使用抗EMR2抗体）可显著降低IL-1β和IL-18分泌，证实了FHR-1直接炎症诱导功能的存在。同时，使用FHR-1_SCR1-2竞争性抑制FHR-1与系膜细胞的结合也能减少炎症因子释放，表明FHR-1通过同时作用于系膜细胞和单核细胞直接促进炎症。

FHR-1通过补体激活间接触发炎症

研究还发现，在cIgA1-IC刺激的系膜细胞中加入FHR-1和正常人血清可显著增强C3c沉积，表明补体激活加剧。当用各种补体成分缺失血清替代正常人血清时，FHR-1诱导的IL-1β和IL-18分泌均显著降低，其中替代途径成分FB和FP缺失血清的抑制效应最强，经典途径C1q缺失血清次之，终端成分C3缺失比C5缺失血清的抑制效果更显著，热灭活血清几乎完全消除细胞因子分泌。这些结果说明补体激活，尤其是替代途径的激活，是FHR-1诱导炎症的重要机制。进一步使用C3aR和C5aR拮抗剂的实验证实，C3a-C3aR和C5a-C5aR轴信号通路在炎症诱导中发挥关键作用。

FHR-1增强小鼠肾小球补体激活和炎症细胞浸润

在体内实验中，研究人员使用基因工程hFH-FHR5小鼠（表达人FH和FHR5而非鼠同源基因）构建LCWE诱导的IgA沉积模型。单次腹腔注射FHR-1可显著增加肾小球C3沉积强度及面积，同时增强F4/80⁺巨噬细胞和Ly6G⁺中性粒细胞浸润。而共同注射FHR-1_SCR1-2可有效减轻这些病理变化，证明FHR-1_SCR1-2在体内具有拮抗FHR-1致病作用的治疗潜力。

研究结论与讨论部分指出，FHR-1在IgAN肾损伤中通过双重机制发挥作用：一方面通过C端结构域竞争性抑制FH，增强补体替代途径激活，间接促进炎症；另一方面通过N端SCR1-2结构域结合损伤系膜细胞上的MDA表位，并直接与单核细胞EMR2受体相互作用，激活NLRP3炎症小体，直接诱发炎症反应。这两种机制共同放大了IgAN的肾脏炎症与损伤。

值得注意的是，FHR-1_SCR1-2片段不仅能竞争性抑制FHR-1与系膜细胞的结合，还能在体内减轻补体激活和炎症细胞浸润。这可能是因为表面结合的FHR-1可通过招募天然C3促进C3转化酶组装（独立于FH竞争机制），而FHR-1_SCR1-2虽能结合细胞表面但无法招募C3，从而抑制补体激活。

该研究首次系统阐明了FHR-1在IgAN中的双重致病机制，为理解IgAN的发病机制提供了新视角。研究发现FHR-1_SCR1-2的治疗潜力，为开发靶向FHR-1的新型治疗策略（如蛋白抑制剂或抗体药物）提供了重要理论依据和实验基础。尽管研究存在一些局限性（如LCWE模型不能完全模拟人IgAN的病理机制），但这些发现无疑推动了IgAN治疗领域的进步，为未来临床转化研究指明了方向。