口服Ensitrelvir与Nirmatrelvir/利托那韦治疗COVID-19的病毒清除率对比：一项随机对照平台试验（PLATCOV）的II期研究

《The Lancet Infectious Diseases》：Antiviral efficacy of oral ensitrelvir versus oral ritonavir-boosted nirmatrelvir in COVID-19 (PLATCOV): an open-label, phase 2, randomised, controlled, adaptive trial

为解决COVID-19口服抗病毒药物直接对比数据缺乏的问题，研究人员开展了一项开放标签、随机对照的II期平台试验（PLATCOV），比较Ensitrelvir与Nirmatrelvir/利托那韦的病毒清除效果。结果显示，两者均显著加速病毒清除（清除半衰期分别为5.9h和5.2h），Ensitrelvir清除速度较Nirmatrelvir慢16%，但耐受性更佳（味觉障碍发生率1% vs 26%）。研究表明Ensitrelvir是有效的替代方案，为抗病毒药物评价提供了高效的药效学平台。

　　

随着COVID-19在全球持续流行，虽然对多数人而言疾病严重程度已显著降低，但在免疫受损和老年人群中仍造成显著发病率。目前可用的口服抗病毒药物主要包括奈玛特韦/利托那韦（Nirmatrelvir/ritonavir）和莫努匹拉韦（Molnupiravir），前者虽疗效显著但存在价格昂贵、味觉障碍（dysgeusia）发生率高、药物相互作用复杂以及停药后病毒反弹等局限性，后者则存在疗效较弱和潜在耐药风险。Ensitrelvir作为一种新型口服3C样蛋白酶（3C-like protease）抑制剂，与Nirmatrelvir具有相同分子靶点，但具有更高的稳定性和更慢的消除速率，可实现每日一次给药且无需利托那韦增效。尽管已在日本和新加坡获批并广泛应用，但缺乏与现有药物的直接对比数据。

由于当前COVID-19住院和死亡事件日益罕见，传统临床终点评估需要超大样本量，使得抗病毒药物的比较研究难以开展。病毒清除速率（viral clearance rate）已被证实与临床获益相关，为抗病毒药效评估提供了敏感且可行的替代指标。为此，研究人员在《The Lancet Infectious Diseases》发表了PLATCOV平台试验结果，直接比较了Ensitrelvir与Nirmatrelvir/ritonavir在早期 symptomatic COVID-19患者中的体内抗病毒效果。

该研究采用多中心、开放标签、随机对照、适应性平台试验设计，在泰国和老挝的医院急性呼吸道感染门诊招募18-60岁低风险成人患者，症状出现<4天且SARS-CoV-2检测阳性。患者被随机分配至Ensitrelvir组（202例）、Nirmatrelvir/ritonavir组（207例）或无研究药物组（195例）。主要终点为0-5天口咽部SARS-CoV-2病毒清除率，通过贝叶斯分层线性模型对每日采集的14份口咽拭子样本的log₁₀病毒密度进行分析。关键技术方法包括：标准化口咽拭子采集与处理、TaqCheck SARS-CoV-2 Fast PCR Assay定量病毒载量（检测N和S基因及人类RNase P基因）、贝叶斯线性模型拟合病毒清除动力学、个体患者数据meta分析调整时间趋势混淆因素。

研究结果

病毒清除动力学：至第3天，Ensitrelvir组和Nirmatrelvir组病毒密度较无药物组分别降低2.9倍和2.4倍。线性模型显示，Ensitrelvir和Nirmatrelvir较无药物组分别加速病毒清除82%（95% CrI 61–104）和116%（91–142）。病毒清除半衰期估算中位数分别为：Nirmatrelvir组5.2小时（IQR 3.8–6.6）、Ensitrelvir组5.9小时（4.0–8.6）、无药物组11.6小时（8.1–14.5）。非劣效性分析显示Ensitrelvir清除速率较Nirmatrelvir慢16%（95% CrI 5–25），未达到非劣效界值（10%）。

临床结局与安全性：无患者发展为重症，7例住院与药物无关。Nirmatrelvir组52例（26%）出现味觉障碍，显著高于Ensitrelvir组（2例，1%）和无药物组（1例，1%）。两组退热时间无显著差异（均1.2天 vs 无药物组1.4天）。症状缓解时间Ensitrelvir组和Nirmatrelvir组较无药物组分别加速32%（95% CI -3至78）和38%（3至86）。病毒反弹发生率组间无显著差异（Nirmatrelvir组7%、Ensitrelvir组5%、无药物组7%）。

Meta分析结果：对平台试验中所有小分子药物的个体患者数据meta分析（1157例）显示，Nirmatrelvir和Ensitrelvir抗病毒效果最强，清除速率分别提高126%（105–151）和87%（68–111），显著优于瑞德西韦（Remdesivir，44%）、莫努匹拉韦（60%）和氟西汀（Fluoxetine，20%），而伊维菌素（Ivermectin）和法匹拉韦（Favipiravir）与无药物组无差异。

讨论与结论

该研究首次直接比较了Ensitrelvir与Nirmatrelvir/ritonavir的体内抗病毒活性，证实Ensitrelvir具有强效抗病毒作用，虽略逊于Nirmatrelvir，但耐受性更优（味觉障碍发生率极低）。研究凸显了药效学平台试验在抗病毒药物评价中的高效性，通过病毒清除动力学评估可在较小样本量下实现可靠比较。尽管COVID-19整体严重程度下降，但在高危人群中仍需要有效、耐受性好且药物相互作用少的治疗选择。Ensitrelvir作为每日一次给药、无需增效的蛋白酶抑制剂，为临床提供了重要替代方案。此外，该平台方法可为未来新发呼吸道病毒抗病毒药物开发提供评估范式。

研究局限性包括仅在低风险成人中评估，未涵盖高危人群；临床获益需更大样本验证；且所有数据来源于东南亚人群。但Ensitrelvir的强效抗病毒活性和良好耐受性支持其作为COVID-19治疗的重要补充，尤其适用于无法接受Nirmatrelvir/ritonavir的患者。该研究为抗病毒药物评价树立了新标杆，强调病毒清除动力学作为关键药效学终点的价值。