综述：MOTS-c在2型糖尿病中的作用：从风险因素到心脏并发症及潜在治疗

本综述系统探讨了线粒体衍生肽MOTS-c在2型糖尿病（T2DM）中的多重调控作用。文章聚焦于MOTS-c与肥胖、性别差异、衰老等风险因素的关联，深入解析了其对糖尿病心肌病等并发症的保护机制，包括调控AMPK信号通路、改善线粒体功能（如增强PGC-1α表达）、抑制氧化应激和炎症反应（如降低TNF-α、IL-6）。综述还总结了MOTS-c在不同剂量和给药方案下的临床前研究成果，为将其开发为糖尿病新型治疗靶点提供了重要理论依据。

　　

2. MOTS-c调控在糖尿病发病风险因素中的作用

2.1. 肥胖

肥胖是T2DM发生发展的最关键风险因素。临床研究表明，糖尿病前期、糖尿病个体以及肥胖成人和儿童的循环血液MOTS-c水平通常降低。在这些人群中，血液MOTS-c水平与肥胖指标（如体重指数、腰围和腰臀比）呈负相关。然而，也有研究发现肥胖孕妇的血液MOTS-c水平高于健康对照女性，这表明在特定情况下（如母亲肥胖），MOTS-c升高可能是一种补偿机制，以维持升高的葡萄糖水平和利用率，同时调节脂肪组织生长以应对增加的代谢需求。

在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠中，观察到血浆MOTS-c浓度降低。临床前研究进一步探讨了外源性MOTS-c给药对肥胖及相关代谢功能障碍的影响。在HFD诱导的胰岛素抵抗小鼠模型中，MOTS-c给药可防止体重增加、增强胰岛素敏感性，并激活骨骼肌中的AMPK信号通路至其下游葡萄糖转运蛋白，以改善葡萄糖清除。MOTS-c还通过提高能量消耗和抑制脂肪沉积来调节脂肪代谢。

然而，MOTS-c对体重的影响是情境依赖的。某些研究表明，MOTS-c给药引发了有益的代谢变化，包括解偶联蛋白1（UCP1）和UCP3水平升高，以及能量消耗增强。有趣的是，即使在食物摄入增加的情况下，这些有益的变化并未伴随体重的减少，这表明MOTS-c可能增强了能量消耗，导致尽管热量摄入增加但体重保持平衡。

2.2. 性别差异

T2DM通常在男性中发病年龄更早且体重指数较低，而肥胖患病率往往在女性中更高。这种差异源于遗传构成和激素因素的影响，这些因素影响了T2DM的病理生理学、临床表现、诊断过程和治疗结果。

在健康人类和动物中，基线循环MOTS-c浓度报告存在很大差异，表明样本类型、物种和检测方法存在差异。使用ELISA试剂盒对血清样本进行分析的一项研究报告称，健康成人（n=68）的平均MOTS-c水平为0.235 ± 0.182（平均值±标准差）ng/ml，没有显著的性别差异。相比之下，基于血浆样本的ELISA分析发现，健康男童和青少年（n=40）的水平显著更高，为584.07 ± 21.18 ng/mL，健康女童和青少年（n=17）为508.85 ± 38.76 ng/mL。虽然在健康组中没有观察到性别差异，但该研究表明，与非肥胖对照组相比，肥胖男童和青少年的循环MOTS-c水平降低，但肥胖女性则没有。

动物研究进一步支持MOTS-c反应性的性别差异。外源性MOTS-c的给药有效减少了HFD雄性小鼠的体重增加并改善了葡萄糖耐量，但对雌性小鼠没有显著影响。这种在肥胖模型中治疗功效的显著性别差异 underscores the importance of considering sex as a critical biological variable when evaluating the potential of MOTS-c as a therapeutic agent for metabolic diseases.

2.3. 衰老

来自美国国家糖尿病统计报告的数据表明，糖尿病大约影响18-44岁人群的4.0%。这种患病率在45-64岁年龄组显著上升至17.0%，并进一步增加到65岁及以上人群的25.2%。

最近的证据表明，MOTS-c可能参与衰老过程及其相关的代谢衰退。在MOTS-c编码区已鉴定出多个遗传变异，但研究最广泛的多态性是单核苷酸多态性（SNP）rs72619726-A/C，它对应于线粒体基因组中的m.1382 A > C。这种特定变体导致第六个氨基酸由丙氨酸替换为丝氨酸（MOTS-c (6C) vs. MOTS-c (6 A)），并且与日本人群的寿命延长有关。70-81岁个体的血液MOTS-c水平比18-30岁个体降低21%。有趣的是，一个意外的发现揭示，老年男性（70-81岁）和中年男性（45-55岁）骨骼肌中MOTS-c的表达量是年轻对照组（18-30岁）的1.5倍。这表明我们不能简单地假设MOTS-c随着衰老而减少；其在特定组织（如骨骼肌）中的表达可能朝着相反的方向变化，这种变化可能反映了机体在面临衰老挑战时的复杂反应和调节机制。最近在T2DM患者中报道了MOTS-c血清水平与年龄呈负相关。

衰老模型的临床前研究支持MOTS-c在衰老中具有保护作用。在C57BL6/N雄性小鼠模型中，晚年开始的间歇性MOTS-c治疗改善了整体身体能力并延长了健康寿命。这种有益效果部分归因于其在调节骨骼功能和增强“代谢灵活性”方面的作用。在D-半乳糖诱导的衰老小鼠模型中，外源性MOTS-c通过线粒体动力学减少肝脏脂质沉积，改善皮肤衰老，从而改善小鼠肠道组织的衰老。同样，在作为绝经后代谢功能障碍模型的OVX小鼠中，MOTS-c治疗通过调节脂肪平衡来预防OVX诱导的代谢功能障碍。

除了机体衰老模型，探索MOTS-c在细胞衰老模型中作用的研究揭示了一幅更复杂的图景，表明其影响可能因细胞环境而异。在成纤维细胞中多柔比星诱导的衰老细胞培养模型中，MOTS-c通过提高脂肪酸利用率来增强线粒体呼吸，并调节衰老相关的分泌表型因子， potentially aiding senescent cells to be more easily removed by the immune system。在人胎盘来源的间充质干细胞（hPD-MSCs）中，MOTS-c改善了衰老hPD-MSCs的线粒体功能，与未处理组相比达到了年轻表型。

3. MOTS-c在糖尿病并发症发病机制中的意义

3.1. 糖尿病心肌病与MOTS-c

糖尿病心肌病（DCM）最初在四十多年前被识别，在T1DM和T2DM糖尿病患者中均有表现，与并存的心血管疾病或高血压无关。DCM的发病机制是多方面的，涉及代谢紊乱、线粒体功能障碍、氧化应激增加、慢性炎症和过度的心肌细胞凋亡。

3.1.1. 解决糖尿病心脏中的代谢紊乱

游离脂肪酸（FFAs）和葡萄糖是心脏的主要能量底物，在正常情况下，FFA贡献总ATP的60%-70%。在未受控制的糖尿病中，心脏几乎完全转向脂肪酸氧化（FAO）以满足其能量需求。在人类和小鼠糖尿病心脏研究中，观察到脂肪酸吸收和分解代谢增加。证据表明，MOTS-c给药通过三种机制改善胰岛素敏感性并增强β-氧化。这些机制包括减少脂质、单酰基甘油和二羧酸的代谢，从而防止饮食诱导的肥胖小鼠脂肪堆积。

过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是一种核转录因子，在心脏组织中大量存在，维持脂质和葡萄糖稳态、Ca²⁺处理和氧化应激。糖尿病中PPARα基因调节通路的激活导致细胞FAO速率增加。证据表明，MOTS-c通过影响骨骼肌中PPARs的转录活性来调节脂质代谢。鉴于PPARα在心脏代谢中的关键作用，MOTS-c可能类似地影响糖尿病心脏中与PPARα相关的通路，正如在骨骼肌中观察到的那样。然而，MOTS-c调节与糖尿病心脏中心脏底物利用相关的这些通路的证据仍然未知，需要进一步研究。

在由HFD和STZ治疗诱导的妊娠期糖尿病小鼠模型中，MOTS-c已证明其能够减轻高血糖并增强胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。在一项涉及饮食诱导的肥胖小鼠的研究中，观察到MOTS-c增强了胰岛素敏感性。这种效果是通过抑制脂肪积累实现的， specifically through a reduction in the metabolism of sphingolipid, monoacylglycerol, and dicarboxylate。发现MOTS-c显著增加D12细胞中的葡萄糖摄取，同时将葡萄糖转运蛋白-4（GLUT4）囊泡从细胞质转移到D12脂肪细胞的膜上。研究表明，MOTS-c刺激了经受HFD的小鼠骨骼肌内的GLUT4表达。类似地，已显示MOTS-c在T1DM小鼠心脏中激活AMPK通路；然而，MOTS-c是否特异性促进糖尿病心肌中的GLUT4表达仍然未知。鉴于AMPK激活与GLUT4易位和葡萄糖利用的强烈关联，MOTS-c很可能通过AMPK依赖性通路增强心肌中的葡萄糖代谢。

3.1.2. 恢复线粒体功能：生物合成和动力学

一项研究记载，MOTS-c显著减轻了心肌线粒体损伤，维持了线粒体细胞骨架结构的完整性，并增强了心脏收缩和舒张功能。将MOTS-c治疗与运动训练相结合可更完全地恢复线粒体结构。这表明MOTS-c治疗提供了心肌保护并防止超微结构损伤。

维持DCM中线粒体的生物能量功能关键取决于线粒体动力学和生物合成。PGC1-α是维持线粒体生物合成和功能的关键调节因子。在糖尿病雄性大鼠模型中，MOTS-c治疗增加了PGC-1α蛋白表达和总体线粒体数量。在U-2 OS细胞中的补充体外工作证明了MOTS-c激活线粒体生物合成通路的能力，上调了关键调节因子如PGC-1α和NRF1 mRNA。值得注意的是，他们发现这些细胞中的线粒体数量和密度减少，这表明在促进生物合成的同时，MOTS-c可能通过增加融合来影响线粒体形态，如线粒体融合蛋白2和视神经萎缩蛋白1水平升高所示。通过恢复线粒体健康，MOTS-c有助于维持细胞能量 production 并改善促凋亡因子的释放。

3.1.3. 抵消氧化应激

来自功能失调线粒体的氧化应激增加导致了DCM的发病机制，导致细胞功能障碍。ROS的产生主要源于线粒体呼吸链中的电子泄漏。在此过程中，一小部分电子非典型地与氧气相互作用，导致超氧化物自由基的过早形成。然而，如果线粒体功能受损（如在糖尿病等条件下），这种“电子泄漏”现象会显著加剧。这种加剧导致ROS的过量产生，最终造成细胞损伤。

MOTS-c治疗已被证明能降低糖尿病模型中的总氧化应激。在H9c2心肌细胞中，MOTS-c通过涉及AMPK激活和清除过量ROS的机制增强了对氧化应激的抵抗力，从而保留了线粒体膜电位和呼吸功能。这些有益效果也在TAC诱导的心力衰竭模型中观察到，其中MOTS-c治疗激活了AMPK并增加了血红素加氧酶-1的表达，有助于减少氧化损伤。这些观察结果强调了MOTS-c在DCM中强化内源性抗氧化防御系统和减轻ROS介导的损伤的能力。

3.1.4. 调节炎症

慢性炎症升高时，是DCM发病机制的一个促成因素。在糖尿病患者和动物模型中已观察到炎症。许多炎症细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNFα）、白细胞介素-6（IL-6）和γ-干扰素（IFN-γ），已被记录在糖尿病模型中升高。这些升高的细胞因子可以使过度的组织重塑持续存在，这反过来又有助于心肌纤维化和 subsequent stiffness 的进展。

MOTS-c的抗炎特性已在许多条件中得到证明，包括炎症性肠病，以及由脂多糖（LPS）暴露引起的急性肺损伤和脓毒性心肌病。对MOTS-c在心脏损伤中保护机制的研究突出了其对炎症信号的显著影响。在STZ诱导的T1DM小鼠模型中，MOTS-c可能通过抑制炎症对糖尿病心肌病产生保护作用。在DCM大鼠模型中，观察到MOTS-c改善了心脏功能并调节了炎症反应。这是通过降低关键促炎细胞因子的血清水平实现的， specifically TNF-α, IL-1β, and IL-18，同时增加抗炎细胞因子IL-10。在由横向主动脉缩窄诱导的小鼠心力衰竭模型中，MOTS-c治疗显著降低了炎症基因的表达，包括TNF-α, IL-1β, and IL-6，并抑制了心肌组织内的炎症反应。MOTS-c通过降低IL-1β, IL-4, IL-6, and TNFα的mRNA水平减轻了LPS诱导的脓毒性心肌病小鼠的心肌炎症，同时降低心肌损伤标志物（CK-MB, TnT, and TNF-α）的血清水平改善了心肌功能障碍。更广泛地说，利用LPS诱导的脓毒性心肌病模型的研究显示，MOTS-c激活了几种心脏保护信号通路， notably AMPK, AKT, and ERK， concurrent with its inhibition of proinflammatory signaling cascades like JNK, P38, and STAT3。这些发现突出了MOTS-c干扰直接导致心脏损伤的炎症通路的能力。

3.1.5. 抑制心肌细胞凋亡

在STZ诱导的糖尿病大鼠中，在STZ给药后3、10和28天观察到心肌细胞凋亡显著增加。考虑到成年心肌细胞有限的增殖能力，这些细胞的任何损失最终都会损害心脏功能。因此，抑制心脏凋亡代表了预防DCM的关键治疗 approach。

MOTS-c已被证明能在各种心脏损伤模型中减少心肌细胞凋亡，包括压力超负荷和脓毒性心肌病。此外，这种抗凋亡效应可能涉及抑制特定的信号通路，如