综述：通过新型风险分层揭示接受低甲基化药物和维奈托克治疗的急性髓系白血病患者的预后

本综述系统评述了五种基于VEN+HMA治疗方案的新型AML遗传风险分层模型（ELN 2024、改良ELN 2024、Mayo、VIALE-A四基因和北海道模型），深入探讨了DDX41mut、NPM1mut、IDH1/2mut等VEN敏感突变群的显著疗效，以及TP53mut和信号通路基因突变的不良预后，为老年和不适合强化疗的AML患者提供了精准治疗和预后评估的新范式。

　　

1. DDX41 突变AML

DDX41种系突变占成人髓系肿瘤遗传易感性的80%，在MDS/AML患者中占比3.8%。接受强化疗的DDX41^mut AML患者总体缓解率达100%，但远期复发率与中高危组野生型患者相近。值得注意的是，在VEN+HMA治疗方案下，该类患者展现出卓越疗效，2年总生存期(OS)达91.1%，即使存在多打击TP53突变或信号通路突变(如FLT3-ITD^pos、K/N-RAS^mut)也不影响其良好预后。ELN 2024指南将其列为预后良好组，且移植时需注意供体DDX41突变筛查。

1.1. NPM1突变AML

NPM1^mut AML占成人AML的30%-35%，中位发病年龄68岁。VEN+HMA显著延长老年和不适合强化疗患者的生存期，1年OS超80%。ELN 2024指南将其归为预后良好组，但信号通路突变(FLT3-ITD^pos、K/N-RAS^mut)会影响预后。治疗后的微小残留病(MRD)阴性状态与预后密切相关，获得MRD阴性的患者生存期显著延长。临床结局高度异质，需结合遗传风险分层和MRD监测制定移植策略。

1.2. CH相关基因突变AML

克隆性造血(CH)相关基因如DNMT3A^mut、IDH1/2^mut和TET2^mut在AML中常见。IDH1/2^mut患者对VEN+AZA或AZA+IVO(伊伐替尼)反应良好，其中IDH2^mut疗效更佳，R172K亚型生存优于R140Q。TET2^mut患者对AZA单药反应不优于化疗，但DNMT3A^mut患者接受VEN+HMA治疗CR/CRi率可达77%。日本北海道模型将DNMT3A^mut列为"维奈托克敏感突变"。

1.3. MR基因突变AML

根据ICC 2022和WHO第五版，MR基因突变被列为新AML类别，包括ASXL1、BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2和RUNX1。传统强化疗下预后差，但VEN+HMA可改善其生存。RUNX1^mut和ASXL1^mut不影响VEN+AZA的生存结局，ASXL1^mut的体外实验也证实其对VEN+AZA敏感。剪接因子(SF)突变在VEN+HMA治疗下预后与野生型相似，甚至表现出更低复发风险。

1.4. TP53突变AML

TP53^mut见于5%-10%的AML，因BCL-2低表达而对VEN原发耐药。诱导治疗后CR/CRi率仅13%-49%，中位OS不超过7个月，早期死亡率高达26%。任何治疗方案均难以显著延长生存，唯有异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)可改善结局。所有预后模型均将其列为高危。

1.5. 信号通路基因突变AML

FLT3-ITD^pos、K/NRAS^mut和PTPN11^mut与耐药和不良预后相关。VEN单药易导致FLT3-ITD^pos患者快速耐药和克隆扩增。Mayo模型中FLT3-ITD^pos影响诱导缓解率但不影响生存；日本因广泛使用FLT3抑制剂(吉瑞替尼、奎扎替尼)，其预后影响被抵消。KRAS^mut（非NRAS^mut）和PTPN11^mut预后极差，中位OS仅3.3个月。

1.6. 不良细胞遗传学核型AML

具有染色体异常AML-MR患者生存期较短。VEN+AZA显著改善不良核型AML的CR/CRi率，无TP53^mut者中位OS可达23.4个月。Mayo模型将不良核型、复杂核型、单体核型列为低缓解率和生存组，KMT2A重排者中位OS仅0.9年，需移植改善预后。

1.7. MRD反应

VEN+AZA治疗后获得MRD阴性者中位生存期显著延长(34.2 vs 18.7个月)。NPM1^mut AML患者4周期后MRD阴性预示良好预后。但部分回顾性研究未发现MRD状态与生存差异。研究表明，对VEN反应良好者(如NPM1^mut、IDH1/2^mut)可能有限疗程后停药，而allo-HSCT在各风险组中均显示独立生存获益。

新型风险分层模型和MRD监测正重塑老年/不适强化疗AML患者的治疗格局，为实现精准治疗和个体化策略提供关键依据。