肝脏乌头酸酶1通过重定向柠檬酸代谢抑制脂肪新生并改善高胆固醇血症

本研究发现肝脏乌头酸酶1（ACO1）通过将柠檬酸代谢导向α-酮戊二酸（α-KG）生成，限制乙酰辅酶A（acetyl-CoA）用于脂肪新生（DNL），从而改善高胆固醇血症和动脉粥样硬化。研究揭示ACO1是脂代谢稳态的关键调节因子，为降脂治疗提供了新靶点。

　　

^Highlight

本研究首次揭示肝脏乌头酸酶1（ACO1）通过重编程柠檬酸代谢流抑制脂肪新生（DNL）的分子机制。ACO1过表达将胞质柠檬酸导向α-酮戊二酸（α-KG）合成途径，有效减少乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的生成，从而显著改善高胆固醇血症和动脉粥样硬化病理进程。

^{Background and aims}

靶向肝脏脂肪新生（DNL）关键酶是治疗高胆固醇血症的重要策略。胞质柠檬酸作为DNL关键前体，其代谢酶ACO1可能通过调节柠檬酸流向影响脂代谢。本研究旨在阐明肝脏ACO1在调控全身脂质稳态中的作用。

^Methods

通过检测多种高胆固醇血症动物模型肝脏ACO1表达与活性，结合肝脏特异性基因操作技术，利用靶向代谢组学和稳定同位素流分析等手段，系统解析ACO1对脂代谢的调控机制。

^Results

高胆固醇血症患者和动物模型中肝脏ACO1表达显著降低。肝细胞特异性ACO1敲除加剧血脂异常，而过表达ACO1则通过将柠檬酸代谢导向α-KG合成，限制DNL底物乙酰辅酶A的生成，有效改善高胆固醇血症和动脉粥样硬化。该效应严格依赖ACO1酶活性。

^Conclusion

肝脏ACO1是脂代谢稳态的关键调节因子，通过介导柠檬酸代谢重编程抑制脂肪新生，为高胆固醇血症治疗提供了新的靶向策略。