化疗联合苏特芬尼和卡瑞利珠单抗一线治疗局部晚期或转移性胰腺导管腺癌的疗效与安全性：一项随机Ib/II期研究

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)预后差、一线治疗选择有限的问题，开展了一项评估苏特芬尼（血管免疫激酶抑制剂）联合卡瑞利珠单抗（抗PD-1抗体）及化疗（白蛋白紫杉醇/S-1）作为一线治疗方案的随机Ib/II期试验。结果显示，NASCA方案客观缓解率(ORR)达51.1%，中位无进展生存期(PFS)为7.9个月，显著优于标准化疗组，且安全性可控。该研究为PDAC免疫联合治疗提供了新证据。

　　

胰腺癌一直被称为"癌王"，其凶险程度在恶性肿瘤中位居前列。全球癌症统计数据显示，2022年新发胰腺癌病例达51.1万例，死亡46.7万例，发病率位居全球第12位，而死亡率却高居第6位。更令人担忧的是，由于早期症状隐匿，大多数患者在确诊时已处于晚期阶段，仅有约12%的患者能够存活超过5年。

目前，转移性胰腺导管腺癌(PDAC)的一线治疗主要依赖全身化疗，包括白蛋白紫杉醇联合吉西他滨、FOLFIRINOX（伊立替康、亚叶酸、氟尿嘧啶和奥沙利铂）以及NALIRIFOX（亚叶酸、脂质体伊立替康、氟尿嘧啶和奥沙利铂）等方案，其中位总生存期(OS)分别为8.5、11.1和11.1个月。免疫治疗方面，除少数MSI-H/dMMR患者（约1%）外，大多数PDAC患者从免疫检查点抑制剂中获益有限。

PDAC对免疫治疗反应不佳的关键在于其特殊的肿瘤微环境(TME)。PDAC的TME以纤维间质增生和血管分布稀少为特征，导致间质压力增高、肿瘤灌注不足、瘤内缺氧、免疫抑制以及全身药物递送效率低下。针对这一难题，研究人员提出了血管正常化策略：通过抗血管生成药物在低剂量下促进血管正常化，可能改善肿瘤灌注，减轻免疫抑制，增强T细胞活化和浸润，从而提高化疗和免疫治疗的疗效。

在这一背景下，中国人民解放军总医院肿瘤中心的研究团队开展了一项创新的Ib/II期随机研究，探索将苏特芬尼（一种同时靶向VEGFRs、FGFR1和CSF1R的新型小分子药物）与卡瑞利珠单抗（抗PD-1抗体）以及化疗药物（白蛋白紫杉醇和S-1）联合用于局部晚期或转移性PDAC的一线治疗。该研究结果近期发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。

研究方法上，本研究采用了两阶段设计。Ib期采用3+3剂量递增设计，旨在确定苏特芬尼在联合方案中的推荐II期剂量(RP2D)。II期则为随机对照试验，将患者按1:1比例分配至实验组（NASCA方案）或对照组（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）。研究共纳入90例局部晚期或转移性PDAC患者，所有患者均来自单一中心（中国人民解放军总医院）。主要终点包括Ib期的剂量限制性毒性(DLTs)和RP2D，以及II期的客观缓解率(ORR)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、至缓解时间(TTR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。肿瘤评估每6周进行一次，采用RECIST 1.1标准。安全性评估依据NCI-CTCAE 5.0标准。此外，研究还对基线组织样本进行了多重免疫组化(mIHC)分析，探索生物标志物与疗效的关系。

Phase Ib研究：剂量确定

Ib期研究旨在确定苏特芬尼与卡瑞利珠单抗、白蛋白紫杉醇和S-1联合使用的RP2D。最初3例患者接受苏特芬尼200mg治疗，其中1例出现3级腹泻（DLT）。随后纳入另外3例患者接受相同剂量治疗，未再出现DLT。在6例患者中，观察到的其他不良事件包括2级中性粒细胞计数下降（3例）、3级中性粒细胞计数下降（1例）、4级中性粒细胞计数下降（1例，单日事件，未达DLT标准）、3级免疫相关性肝炎（2例，分别发生在第8周和第18周，均超出第1周期）和2级恶心（1例）。ORR为66.7%（4/6），DCR为100%。基于此剂量下观察到的良好抗肿瘤活性和可耐受的安全性，苏特芬尼200mg被确定为RP2D。

Phase II随机研究：疗效与安全性

从2021年12月至2024年6月，90例患者被随机分配至NASCA组（45例）或白蛋白紫杉醇+吉西他滨组（45例）。两组患者的基线特征均衡。

截至2025年3月3日数据截止，中位随访时间为21.5个月。NASCA组的ORR为51.1%（23/45），显著高于对照组的24.4%（11/45）（比值比[OR]为3.2，p=0.01）。NASCA组的DCR为91.1%，对照组为88.9%。NASCA组的中位DOR为8.1个月，对照组为6.0个月。NASCA组的中位TTR为1.6个月，短于对照组的2.5个月。

在生存分析方面，NASCA组的中位PFS为7.9个月，优于对照组的5.3个月（风险比[HR]为0.63，p=0.045）。NASCA组的6个月和12个月PFS率分别为61.4%和19.1%，对照组分别为43.7%和13.5%。NASCA组的中位OS为13.0个月，对照组为11.0个月（HR为0.77，p=0.318）。NASCA组的6个月和12个月OS率分别为95.6%和56.5%，对照组分别为86.7%和45.4%。

安全性方面，NASCA组所有患者（100%）均发生了治疗期间出现的不良事件(TEAEs)，对照组为95.6%。两组最常见的≥3级TEAEs均为血液学毒性，如中性粒细胞计数下降（NASCA组33.3% vs 对照组35.6%）。NASCA组有10例（22.2%）患者发生了免疫相关不良事件(irAEs)，多为1-2级，可控。NASCA组和对照组分别有15.6%和20.0%的患者因TEAEs需要剂量调整。两组分别有2例和1例死亡与研究治疗无关。

亚组和生物标志物分析

亚组分析显示PFS和OS的结果与主要分析一致。无论接受何种治疗，第6周或第12周CA19-9水平下降的患者中位PFS更长。

对26例接受NASCA治疗患者的基线组织进行mIHC分析发现，达到部分缓解(PR)的患者间质中M1/M2巨噬细胞比例显著高于疾病稳定(SD)或疾病进展(PD)的患者（p=0.04）。以中位值为界，间质中M1/M2比例高、CD8⁺细胞水平高、CD8⁺PD-1⁺细胞水平高的患者PFS显著更长。

讨论与结论

本研究评估了苏特芬尼、卡瑞利珠单抗联合化疗（NASCA方案）作为局部晚期或转移性PDAC一线治疗的疗效和安全性。结果表明，与标准白蛋白紫杉醇+吉西他滨方案相比，NASCA方案显著提高了ORR（51.1% vs 24.4%）并延长了中位PFS（7.9个月 vs 5.3个月），达到了研究的主要终点。这是首个在该领域随机比较PD-1抑制剂联合抗血管生成药物及化疗 versus 单纯化疗的试验。

NASCA方案的疗效优势可能源于苏特芬尼在相对低剂量下促进肿瘤血管正常化的能力，从而改善药物递送，缓解缺氧诱导的化疗耐药。同时，苏特芬尼通过抑制CSF1R，可能减少M2型肿瘤相关巨噬细胞的浸润，重塑肿瘤免疫微环境，增强联合治疗的疗效。生物标志物分析提示，基线较高的间质M1/M2巨噬细胞比例、CD8⁺和CD8⁺PD-1⁺细胞浸润，以及早期CA19-9水平下降，可能与NASCA方案的更好疗效相关。

安全性方面，NASCA方案显示出可控的安全性特征，未发现新的安全信号。尽管NASCA组胃肠道不适和特定肝功能异常发生率较高，但总体可管理。

该研究存在一些局限性，如单中心、样本量有限、包含局部晚期和转移性患者可能引入异质性，以及实验组化疗 backbone 使用了S-1而非吉西他滨，使得疗效优势的归因（是源于苏特芬尼和卡瑞利珠单抗的加入，还是源于S-1与白蛋白紫杉醇的协同作用）变得复杂。尽管如此，这项探索性研究为PDAC的免疫联合治疗提供了积极信号。一项评估苏特芬尼、卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和吉西他滨的II/III期随机对照试验正在进行中，以期进一步验证这些发现。

总之，NASCA方案在PDAC治疗中显示出优于标准方案的ORR、TTR和PFS，且安全性可接受。CD8⁺和CD8⁺PD-1⁺细胞富集、基线高M1/M2巨噬细胞比例以及早期CA19-9水平降低可作为预测PFS获益的有价值的生物标志物。