综述：蛋白质翻译后修饰与肿瘤免疫：泛癌视角

本综述系统阐述了蛋白质翻译后修饰（PTM）在肿瘤免疫微环境中的核心调控作用，重点探讨了磷酸化、乙酰化、糖基化等修饰如何通过调控免疫检查点分子（如PD-L1）、抗原呈递过程及免疫细胞功能状态影响肿瘤免疫逃逸，为开发靶向PTM酶（激酶、去乙酰化酶等）的下一代精准免疫治疗策略提供了理论依据。

　　

Fundamentals of PTMs and Immune Physiology within the TME

蛋白质翻译后修饰（PTMs）是指在蛋白质合成后，特定化学基团共价连接到氨基酸残基上的过程，它能显著重塑蛋白质的结构与功能。常见的PTMs类型包括磷酸化、泛素化、乙酰化、甲基化和糖基化等，它们作为细胞内信号网络的关键调控节点，广泛参与细胞增殖、分化、凋亡以及代谢重编程等核心生物学过程。在肿瘤微环境（TME）中，PTMs通过对免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞和树突状细胞（DCs））功能状态的多层次调控，直接决定免疫反应的强度与性质。

Dynamic Balance and Regulation of PTMs in the TME

肿瘤微环境是一个高度复杂且动态变化的生态系统，由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞和细胞外基质（ECM）等组成。PTMs在其中扮演维持细胞动态平衡的关键角色，并深度参与肿瘤的发生与发展进程。例如，O- GlcNAc糖基化修饰可通过动态调节c-Myc、NF-κB等转录因子的稳定性，影响肿瘤细胞的代谢重编程和免疫逃逸能力。此外，多种PTMs类型构成的交叉对话（Crosstalk）网络，精细调控免疫检查点分子如PD-L1的稳定性与功能，直接影响了肿瘤免疫监视的效率。

PTMs and Tumor Immune Evasion

肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫监视，其中之一便是利用PTMs重塑免疫微环境。PTMs不仅可通过调节免疫检查点蛋白（如CTLA-4、PD-1/PD-L1）的活性来抑制T细胞功能，还能通过影响免疫抑制细胞（如调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs））的分化和功能，促进免疫抑制微环境或“转移前微环境”的形成。例如，EZH2介导的组蛋白甲基化可促使T细胞向耗竭状态分化，而去乙酰化酶（HDACs）的活性则与巨噬细胞M2型极化密切相关。

PTMs and Tumor Antigen Presentation

抗原呈递是启动适应性免疫应答的核心环节。PTMs通过调控抗原处理酶和主要组织相容性复合体（MHC）分子的结构与功能，显著影响免疫肽组的组成和免疫原性。例如，泛素-蛋白酶体系统（UPS）调节抗原肽的生成效率，而MHC I类分子本身的糖基化修饰则影响其与抗原肽的结合及CD8⁺ T细胞的识别能力。这些修饰共同决定了肿瘤细胞能否有效逃逸T细胞的免疫监视。

Dynamic Changes of PTMs During Tumor Immunogenesis and Progression

在肿瘤发生、发展和转移的关键阶段，各类PTMs展现出独特的时空特异性与动态修饰模式，深刻影响肿瘤—免疫相互作用。例如，在肿瘤起始阶段，组蛋白修饰可调控肿瘤相关抗原（TAA）的表达；进展过程中，激酶介导的磷酸化修饰可增强PD-L1的免疫抑制功能；转移时，泛素化修饰则影响上皮—间质转化（EMT）相关分子的稳定性。这些动态变化与肿瘤分期和免疫抑制微环境的建立密切相关。

Advances in Targeting PTMs for Cancer Immunotherapy

近年来，以PTM修饰酶为靶点的免疫治疗策略迅速发展，包括针对激酶、去乙酰化酶和去泛素化酶（DUBs）的抑制剂。例如组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和EZH2抑制剂已在临床前和临床研究中显示出重塑肿瘤免疫微环境、增强抗肿瘤免疫反应的潜力。然而，此类策略仍面临药物特异性不足、耐药性和脱靶效应等挑战。针对不同PTM通路的联合靶向治疗，有望通过协同效应提高疗效，并推动下一代精准免疫疗法的发展。

Crosstalk and Network Regulation of PTMs in Tumor Immunity

在肿瘤免疫调控中，不同PTM类型可在同一蛋白或不同分子靶点上发生交互作用，形成“书写—读取—擦除”三位一体的动态调控网络。PTM之间的交互主要表现为竞争、协作和反馈三种模式。例如，PD-L1蛋白的糖基化可拮抗其泛素化降解，而GSK3β介导的磷酸化则促进其泛素化，体现了位点特异性的功能输出。类似地，乙酰化与甲基化、糖基化与磷酸化之间也存在广泛的交叉对话，共同决定免疫反应的激活或抑制。

Discussion

PTMs是蛋白质功能多样性的重要来源，深入参与细胞代谢、免疫识别与信号转导，已成为肿瘤免疫治疗的重要靶标。尽管研究不断深入，PTMs检测的灵敏度、修饰的进化选择与功能特异性机制仍是当前的主要挑战。尤其在不同癌种中PTM调控模式的异质性、多类型PTM协同调控网络的整合机制等方面仍存在大量未知。未来研究需结合多组学技术、动态修饰分析和功能验证，以推动PTM靶向策略在精准免疫治疗中的临床应用。

Ethics approval and consent to participate

不适用。本文未包含任何作者进行的涉及人类参与者或动物的研究。

Consent for publication

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Availability of data and materials

本文未生成或分析任何数据集，所有信息均来自公开文章和数据集。

Funding

本研究得到甘肃省科技计划（重点研发国际科技合作项目，编号23YFWA0005）、甘肃省高等教育创新基金（编号2025A-110）、西北高原环境与中医 endemic病防控创新中心（编号ZYTXT-24-02）及甘肃省科技厅自然科学基金的支持。

Author contributions

Haoling Zhang、Qilu Yan、Dan Hu、Ping Lu、Shaowei Li和Shuya Jiang参与稿件撰写和图表制作；Wangzheqi Zhang、Chenglong Zhu、Haoling Zhang、Haolong Zhang和Doblin Sandai设计研究框架；Wangzheqi Zhang和Haoling Zhang指导并监督工作。所有作者均阅读并同意稿件最终版本。

Declaration of competing interest

作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系影响本研究报告。

Acknowledgments

无。