综述：纳米技术治疗动脉粥样硬化的策略、实际应用与未来展望

本综述系统探讨了纳米技术在动脉粥样硬化（AS）治疗中的前沿进展，重点介绍了基于AS病理机制（如炎症、氧化应激、脂质代谢紊乱和斑块不稳定）设计的纳米药物递送系统和靶向治疗策略。文章详细阐述了无机纳米材料（如金、氧化铁纳米颗粒）、有机纳米载体（如脂质体、聚合物纳米颗粒）及仿生纳米平台（如细胞膜包被纳米颗粒）在靶向给药、分子成像（MRI/光学/核素成像）、调控免疫微环境（如巨噬细胞极化、T细胞分化）、清除活性氧（ROS）及稳定斑块等方面的多重优势，并讨论了其临床转化面临的挑战（如安全性、靶向效率、规模化生产）。

　　

2. 动脉粥样硬化的机制与治疗靶点

2.1. AS中的炎症与免疫反应

动脉粥样硬化（AS）本质上是一种由动脉壁内持续免疫激活驱动的慢性炎症性疾病。从早期的脂肪条纹到晚期病变，免疫细胞协调了持续的炎症反应。单核细胞在血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等作用下从循环中被招募，并进入内膜分化为巨噬细胞。巨噬细胞吞噬脂质后转化为泡沫细胞，分泌促炎细胞因子和趋化因子，建立自我延续的炎症循环，招募T细胞和中性粒细胞等白细胞，放大局部炎症。关键促炎细胞因子如白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在病变中大量表达，放大免疫细胞串扰。IL-1β是连接先天免疫与斑块发展的关键介质。胆固醇晶体等危险信号激活巨噬细胞中的NLRP3炎症小体，导致IL-1β释放，进而以自分泌和旁分泌方式驱动单核细胞招募和内皮激活。TNF-α和IL-6上调粘附分子和趋化因子，维持白细胞流入。转录因子NF-κB是这些反应的主调控因子，在病变内皮细胞和巨噬细胞中被激活，驱动多种炎症基因表达。炎症在AS中的核心作用已被临床研究强调，例如CANTOS研究中使用卡那单抗选择性中和IL-1β显著减少了复发性心血管事件，验证了IL-1β驱动的炎症是一个可行的治疗靶点。然而，全身免疫抑制可能带来风险，因此努力精确调控斑块炎症。新兴方法包括纳米颗粒介导的抗炎剂或遗传沉默剂递送至斑块中的活化免疫细胞。这些策略表明，靶向病变炎症，例如用内皮靶向的NF-κB小干扰RNA（siRNA）纳米凝胶，可以显著抑制血管炎症，甚至在临床前模型中诱导斑块消退。总体而言，通过细胞因子、转录调控因子和免疫细胞亚群控制免疫反应是先进抗AS治疗的基石。

2.2. 氧化应激与内皮功能障碍

氧化应激是内皮功能障碍和动脉粥样硬化病变进展的关键诱因。动脉壁中过量的活性氧（ROS）来源于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶、解偶联的内皮一氧化氮合酶（eNOS）和浸润的白细胞，导致一氧化氮（NO）损失和直接内皮损伤。过量ROS诱导内皮功能障碍，其特征是血管舒张反应受损和促炎或促粘附的内皮表型。ROS迅速灭活NO，促进血管收缩并 enable 粘附分子表达以捕获循环单核细胞。此外，氧化应激修饰内膜中的脂质。滞留在内膜下的低密度脂蛋白（LDL）颗粒被氧化成氧化型LDL（ox-LDL），其具有强促炎和免疫原性特性。ox-LDL对内皮细胞和平滑肌细胞（SMCs）都具有细胞毒性，它还激活血管细胞中的NF-κB通路等信号通路，导致细胞因子和趋化因子产生增加。通过这些机制，过量ROS导致AS的所有阶段，包括内皮功能障碍、炎症细胞招募、斑块生长和失稳。确实，氧化应激与斑块不稳定性密切相关：它可以促进斑块中基质金属蛋白酶（MMP）激活和凋亡细胞死亡，削弱纤维帽。抗氧化防御系统，如核因子 erythroid 2 related factor 2（Nrf2）通路，在晚期病变中常常不堪重负。因此，旨在恢复AS微环境氧化还原平衡的治疗干预引起了显著兴趣。尽管传统的抗氧化维生素显示出有限的益处，但正在探索新的方法。例如，基于纳米颗粒的纳米酶催化剂可以清除超氧化物和过氧化氢（H₂O₂），并可以靶向递送至斑块以局部减少氧化应激。通过减轻ROS驱动的损伤，此类策略旨在保护内皮功能并中断氧化应激与炎症之间的前馈循环，从而减缓AS。

2.3. 脂质代谢紊乱与泡沫细胞形成

脂质代谢紊乱，特别是升高的LDL胆固醇，是AS发生的基础。过量的LDL在血液中渗透到动脉内膜，在那里它倾向于滞留（例如通过与蛋白聚糖结合）并发生生化修饰。因此，AS可以被视为一种由apoB-containing脂蛋白内膜下滞留引起的胆固醇储存疾病。被滞留的LDL颗粒易于氧化和聚集，产生形式的LDL，这些LDL激起炎症反应并被常驻吞噬细胞 readily 摄取。内膜中的巨噬细胞表达清道夫受体如CD36和清道夫受体A类（SR-A），它们介导修饰LDL的非调控性内化，导致形成胆固醇充盈的泡沫细胞。这些泡沫细胞是早期动脉粥样硬化病变（脂肪条纹）的标志，并大量积累，形成斑块的脂质丰富核心。重要的是，泡沫细胞不是惰性的储存库；它们主动分泌促炎介质，加剧局部炎症并促进 further 病变发展。巨噬细胞中脂质摄取和外排之间的平衡至关重要。在健康条件下，胆固醇外排通路——如ATP结合盒转运体A1和G1（ABCA1和ABCG1），它们将胆固醇输出到载脂蛋白A-I（apoA-I）和高密度脂蛋白（HDL）——防止 excessive 脂质积累。然而，在动脉粥样硬化斑块中，胆固醇外排通常不足以抵消LDL的大量流入。斑块中的慢性炎症可以 further 损害外排能力并促进泡沫细胞形成。因此，脂质积累和炎症在正反馈循环中相互加强。滞留的oxLDL触发炎症，而炎症信号又阻碍巨噬细胞中的胆固醇清除。治疗性调节血脂异常已被证明是对抗AS最有效的策略之一。他汀类药物和更新的LDL降低药物，如前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）抑制剂，降低循环LDL水平，从而减少斑块积聚的底物，最终导致动脉粥样硬化负担减少和更少的临床事件。除了降低血浆胆固醇， recent 证据表明PCSK9抑制也可能对动脉粥样硬化斑块有良好的治疗效果。病变内的血管细胞，包括巨噬细胞和SMCs，局部产生PCSK9。这种局部表达可以加剧炎症并促进脂质积累。增强斑块巨噬细胞的胆固醇外排是另一种补充策略。例如，输注HDL或合成HDL纳米颗粒可以促进逆向胆固醇转运（RCT）并缩小泡沫细胞脂质储存。靶向泡沫细胞形成过程本身是一种发展中的治疗策略。抑制巨噬细胞清道夫受体如CD36以防止oxLDL摄取在临床前模型中显示出良好前景。上调胆固醇转运蛋白或以其他方式增强外排的药物或遗传干预也在研究中。值得注意的是，正在探索主动免疫方法来解决血脂异常。靶向PCSK9的疫苗，包括基于纳米颗粒的肽疫苗，在动物研究中证明了持久的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低和减缓AS进展。这些疗法旨在通过降低LDL水平和增强HDL介导的胆固醇外排来纠正脂质失衡，从而剥夺斑块的脂肪燃料并减少泡沫细胞的形成。

2.4. 斑块不稳定性与血栓形成

动脉粥样硬化斑块进展，其组成和结构决定急性临床事件的风险。成熟斑块由一个富含脂质的坏死核心（由胆固醇晶体、细胞外脂质和死细胞碎片组成）和一个主要由胶原和平滑肌细胞（SMCs）覆盖的纤维帽组成。斑块稳定性很大程度上取决于纤维帽的完整性。稳定斑块往往具有厚实的、富含胶原的帽，具有丰富的SMC内容，即使在机械应力下也能容纳坏死核心。相反，易损斑块的特征是薄、胶原贫乏的帽，浸润大量炎症细胞（巨噬细胞和T细胞）和相对较少的SMCs。这些薄帽纤维粥样斑块容易破裂，是大多数心肌梗死的主要原因。炎症细胞通过多种机制驱动斑块不稳定性。帽中的巨噬细胞和泡沫细胞产生蛋白水解酶，如基质金属蛋白酶（MMP-1, -8, -9等），降解纤维帽中的胶原和弹性蛋白，使帽结构不稳定。慢性炎症也抑制SMCs合成额外胶原，并可诱导SMC凋亡，从而损害帽的修复。同时，核心内持续的巨噬细胞和泡沫细胞凋亡，加上缺陷的efferocytosis（死细胞清除受损），导致坏死核心扩大。不断增长的坏死核心增加斑块体积并对覆盖的帽产生 further 机械应变。当机械和炎症降解力压倒帽时，帽可能 fissure 或破裂。斑块破裂将高血栓形成物质（包括来自巨噬细胞丰富区域的组织因子和来自细胞外基质的胶原）暴露于血流，触发血小板聚集和凝血。结果是急性管腔内血栓，可以部分或完全阻塞动脉。如果在冠状动脉或颈动脉中发生关键性阻塞，则表现为急性冠状动脉综合征或缺血性卒中。即使没有破裂，具有浅表内皮侵蚀的斑块也可以通过暴露内皮下基质诱导血栓形成。预防斑块破裂和 subsequent 血栓形成是先进治疗策略的关键目标。稳定易损斑块可以通过减少炎症负担（减少巨噬细胞内容和蛋白酶活性）和促进更厚、更富含胶原的纤维帽来实现。例如，LDL降低和抗炎治疗的组合已被证明有利于更稳定的斑块表型，具有更小的坏死核心和更厚的帽。研究中创新的干预措施包括选择性递送至斑块的MMP抑制剂或金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs），刺激SMC介导修复的药剂，以及增强死细胞efferocytosis以限制坏死核心扩大的疗法。基于纳米技术的药物递送系统正在设计以实现此类稳定治疗至病变部位。一个新兴概念是使用斑块靶向纳米颗粒，在易损斑块内释放药物，如抗蛋白酶或抗炎剂，旨在加强纤维帽和减少炎症。在斑块 disruption 事件中，纳米载体也可能用于局部溶栓或递送抗血栓药物，在罪魁祸首部位提供及时干预。虽然这些应用仍然是实验性的，但它们说明了 precision therapy 解决高风险斑块的机械脆弱性和血栓形成潜力的潜力。

3. 纳米材料

3.1. 无机纳米材料

3.1.1. 金属纳米材料

金纳米颗粒（AuNPs）由于其可调谐的合成特性（尺寸、形态和表面涂层）、良好的生物相容性和独特的物理性质，在生物医学领域展现出广阔的应用前景，这使得研究人员能够为特定的生物医学需求定制具有特殊功能的AuNPs。此外，由于其与局部表面等离子体共振（LSPR）特性相关的光捕获能力，基于AuNP的光热疗法（PTT）和光声成像（PAI）常用于生物医学应用。此外，AuNPs作为实验性CT造影剂备受青睐，因其强X射线衰减能力、良好的生物相容性以及精确可调的尺寸和表面功能而表现出卓越性能。氧化铁纳米颗粒（IONPs）因其超顺磁性、高生物相容性、尺寸可调性和独特的催化性能而成为有前途的疾病诊断和治疗剂。在AS中，它们可以靶向各种AS相关分子或细胞以增强MRI诊断，实现早期病变检测和斑块分期。此外，IONPs作为靶向治疗的药物载体，例如递送抗炎或抗增殖药物以抑制炎症和稳定斑块。近年来，基于IONP的疗法，包括声动力疗法、PTT、光动力疗法（PDT）和组合治疗，为AS的精准医学提供了有希望的方向。其他无机纳米颗粒，如硫化铜（CuS）、二氧化钛（TiO₂）和二氧化钼（MoO₂），通过调节脂质摄取和炎症反应在AS PTT中具有潜力。纳米酶如氧化铈（CeO₂）、四氧化三钴（Co₃O₄）和氧化锰（MnO₂）具有多酶活性，因其清除ROS和减轻炎症的能力而受到关注。半导体量子点（QDs）凭借其固有的光学特性，可作为可靠的荧光示踪剂。由于其高光致发光量子产率和光稳定性，这些材料在多模态成像和诊疗学中显示出前景。过渡金属碳化物、氮化物和碳氮化物（MXenes）具有二维层状结构、超大的比表面积和丰富的表面官能团，使其成为各种物质的合适载体。此外，它们的近红外（NIR）光吸收和光热转换特性有助于AS中的PAI。

3.1.2. 非金属纳米材料

非金属纳米材料，如介孔二氧化硅和碳基纳米材料，也已广泛应用于AS领域。介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）作为药物递送的纳米载体，因其可调尺寸、高比表面积、可控孔体积、卓越的药物负载能力、高效的水热稳定性、化学可修饰的表面和出色的生物相容性而备受关注。此外，碳基纳米材料表现出多样的形态和类型，涌现出许多新兴变体，包括石墨烯、碳纳米管、纳米金刚石和碳点，近年来引起了广泛兴趣。例如，某些碳基纳米材料，如碳纳米管（CNTs）、碳纳米笼、氧化石墨烯（GO）和碳量子点（CQDs），由于其独特的结构和性质，表现出高光热转换效率和独特的荧光效应。这些特性使它们适用于PTT、PAI和荧光追踪，从而为AS的诊断和治疗提供创新策略。总之，无机纳米材料因其卓越的多功能性而具有优势：它们的形态、尺寸和孔隙率可用于实现高药物负载能力。它们还表现出独特的光学、磁性或催化特性， enabling 在多模态成像（如MRI和CT）和诊疗方法（如PTT和PDT）中的应用。然而，它们的缺点包括生物降解性差、体内长期滞留的潜在毒性（特别是含有重金属的材料），以及大规模生产中间批次一致性的挑战，这也限制了它们的临床应用。

3.2. 有机纳米材料

3.2.1. 脂质基纳米材料

脂质体是由磷脂双分子层自组装形成的球形囊泡，具有亲水核心和疏水双层结构，使其能够封装各种治疗剂。尺寸范围为0.1–10 mm的多层囊泡包含多于一个同心层状双层，而单层囊泡包含一个同心层状双层。单层囊泡按尺寸可分为小单层囊泡（SUVs）（<100 nm）、大单层囊泡（LUVs）（100–500 nm）和巨单层囊泡（GUVs）（>1 mm）。多层脂质体可以通过一系列聚碳酸酯滤膜以产生单层脂质体。因此，它们被广泛应用于药物递送系统。由于其高效的生物相容性、可修饰性和靶向能力，脂质体常用于AS治疗中靶向递送治疗剂，从而提高药物生物利用度、减少副作用并增强治疗效果。高密度脂蛋白（HDL）是一种由磷脂、胆固醇和蛋白质组成的复杂生物分子，其中apoA-I是最丰富的成分。HDL通过结合巨噬细胞/泡沫细胞表面的受体靶向动脉粥样硬化斑块，并通过RCT促进多余胆固醇的清除，从而缓解AS。此外，HDL具有抗炎、抗血栓和抗氧化特性。然而，内源性HDL治疗面临分离困难、成本高和潜在污染等挑战。由商业磷脂和apoA-I或其模拟肽制备的重组HDL（rHDL）具有可扩展生产和可控制造过程的优势，有效克服了这些限制。重组HDL（rHDL）不仅保留了天然HDL的生物相容性和斑块靶向能力，还通过促进胆固醇外排以及发挥抗炎和抗氧化作用增强抗动脉粥样硬化功效。近年来，除了常规脂蛋白纳米颗粒和脂质体，其他类型的脂质基纳米颗粒也显示出治疗AS的潜力。大量研究强调了模拟无蛋白质低密度脂蛋白结构的脂质乳液（LDEs）在AS药物递送中的应用。这种方法可以抑制巨噬细胞增殖和迁移，从而减轻动脉粥样硬化进展。为了增强对AS的治疗效果，几个研究团队探索了联合使用负载不同药物的LDEs，并研究了它们在AS治疗中的协同效应。这些脂质纳米颗粒为AS的管理提供了扩展选择。

3.2.2. 聚合物纳米材料

聚合物纳米颗粒表现出多样的结构和组成特征，可以使用天然聚合物（例如葡聚糖、环糊精和壳聚糖）或合成聚合物（例如聚乙二醇（PEG）、聚乙烯亚胺（PEI）、聚-L-赖氨酸（PLL）、聚酰胺胺（PAMAM）和聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA）来设计。这些纳米材料表现出显著的多功能性，因为它们的生物功能可以通过掺入结构不同的表面活性剂来精确调节。聚合物胶束是由具有疏水核心和亲水冠的两亲分子自组装形成的纳米结构，作为有效的药物载体，增加治疗剂的水溶性、稳定性和靶向能力。这些超分子组装体具有可修饰的表面和可生物降解的特性，同时表现出对网状内皮系统的摄取减少，从而延长系统循环时间。这些有利特性使聚合物胶束成为AS治疗中广泛研究的平台。树枝状聚合物是具有明确三维结构的树枝状结构的合成大分子，通常由核心、聚合物分支和表面官能团组成。它们的固有空腔结构便于药物封装，而它们易于调节的聚合度和丰富的表面官能团能够精确控制尺寸、形态和功能。树枝状聚合物的显著优点包括高纯度、单分散性和结构稳定性。作为药物载体，它们可以稳定治疗分子，增加其溶解度，并实现 sustained 释放 profiles。在AS治疗中，树枝状聚合物已被用于递送具有靶向病变积累和控制释放特性的治疗剂。在各种树枝状聚合物类型中，PAMAM树枝状聚合物因其简单的合成和修饰方案而被广泛研究。其他树枝状聚合物变体也在积极探索用于生物医学应用。环糊精（CDs）是表现出可靠生物相容性、生物可降解性和低免疫原性的环状寡糖。早期研究表明，CDs可以结合脂质以调节胆固醇代谢，溶解细胞外和细胞内胆固醇晶体，耗尽LDL，最重要的是防止LDL氧化。在AS治疗中，β-环糊精（β-CD）及其衍生物是使用最广泛的CDs，因为它们成本低、易得且能够与胆固醇形成稳定的包合物。重要的是，β-CD已被报道形成刺激响应性NPs，能够响应内源性或微环境刺激，如pH、氧化应激、酶和光，这有助于控制药物释放。此外，化学修饰可以赋予CD-based纳米平台多功能性和靶向能力，这对于先进的药物递送系统至关重要。这些有希望的发现导致假设β-CD NPs可能在实现控制药物释放的同时表现出 superior 抗动脉粥样硬化效果。然而，游离CD治疗的一个主要局限性是需要高剂量，这可能会引起 adverse effects。因此，大量的研究工作集中在开发CD NPs以更好地利用CDs的治疗潜力 while 最小化副作用。PLGA（聚（乳酸-共-乙醇酸））是一种FDA批准的可生物降解聚合物，它水解成无害的小分子（乳酸和二氧化碳），随后通过正常代谢途径消除，从而最小化长期毒性风险。PLGA纳米颗粒表现出显著的药物负载能力，有效保护药物活性，同时通过表面修饰（例如抗体、肽）实现靶向递送。此外，它们的功能可以通过掺入酶响应元件和仿生膜技术来增强。 collectively，PLGA纳米颗粒的这些特性使其成为AS治疗的多功能平台，具有显著的临床转化潜力。聚（β-氨基酯）（PBAE）由于其独特特性而成为一种有前途的基因递送载体：（i）易于表面修饰以实现靶向递送，（ii） straightforward 合成，（iii）内体逃逸能力，（iv）通过酯键水解可生物降解，（v）低细胞毒性，和（vi）结构多样性。利用这些优势，研究人员开发了各种基于PBAE的载体用于核酸递送，证明在减轻动脉粥样硬化进展和减少斑块炎症方面有效。与无机纳米材料相比，有机纳米材料表现出 distinct 优势，包括卓越的生物相容性和生物可降解性。此外，它们的结构可以 readily 功能化以提高靶向准确性并延长循环时间。然而，它们存在药物负载能力低、物理稳定性差导致药物泄漏以及普遍缺乏额外功能（如成像能力）的问题。展望未来，无机纳米材料的研究应侧重于增强其生物相容性和靶向效率，以促进多模态诊疗整合。有机纳米材料应优化药物负载效率、控制释放动力学，并扩展其在 precision 和再生医学中的应用。

3.3. 仿生纳米材料

与常规纳米材料相比，仿生纳米材料在AS治疗中具有 superior 优势。仿生纳米材料的设计灵感来自其生物学特性，通过模拟细胞膜或细胞功能，实现精确的药物递送至动脉粥样硬化斑块，同时最小化脱靶毒性。主要策略包括细胞膜包被的纳米颗粒、纳米颗粒工程化的细胞和生物分子修饰的纳米颗粒。细胞膜包被的纳米颗粒，包括红细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、血小板和混合膜包被的变体，保留了天然细胞膜的生物学功能，实现免疫逃避、延长循环时间和病变部位的靶向积累。纳米颗粒工程化的细胞（例如中性粒细胞和单核细胞）利用细胞的生理功能和靶向能力进行精确的药物递送和治疗，尽管该领域的研究仍然相对有限。生物分子修饰的纳米颗粒通过表面修饰 with 生物分子如单克隆抗体、天然蛋白质、病毒衣壳和靶向肽来增强靶向特异性和生物相容性。尽管仿生纳米材料在AS的诊断和治疗中具有巨大潜力，但其临床转化，例如细胞来源的选择和制备，以及临床前模型与人类疾病之间的显著差异，仍然具有挑战性。未来的研究方向应侧重于优化细胞膜提取和涂层技术，深入研究细胞功能，并促进临床转化。通过模拟其生物学特性，仿生纳米颗粒实现了AS的精确诊断和治疗。尽管存在许多挑战，它们的临床应用前景是 promising。

5. 基于纳米技术的治疗策略

4.1. 脂质调节治疗策略

脂质的内膜下积累与AS病变的发生和进展密切相关。脂质沉积促进泡沫细胞形成增加，随后这些泡沫细胞的死亡释放 additional 脂质，导致 further 脂质积累并形成恶性循环。他汀类药物是临床实践中最常用的降脂药物，主要通过抑制胆固醇合成通路中的关键酶来降低血脂水平。然而，传统口服给药的局限性（缺乏特异性、药物利用率低和副作用）限制了其治疗效果。为了应对这些挑战，研究人员开发了多种纳米颗粒用于靶向药物递送，以最大化治疗效果 while 最小化 adverse effects。例如，Lin等人基于基因工程细胞膜和核酸纳米结构，在常规纳米颗粒设计的基础上开发了一种仿生靶向纳米颗粒（TK-VLA@TAT）。该系统整合了负载阿托伐他汀的四面体框架核酸（tFNAs）和表达VLA-4的基因工程细胞膜，实现炎症靶向递送和ROS响应性药物释放。它显著抑制泡沫细胞形成、炎症反应和氧化应激，有效减少动脉粥样硬化斑块面积，同时表现出良好的生物相容性和治疗效果。研究表明，调节胆固醇摄取和外排以降低胆固醇水平是治疗动脉粥样硬化斑块的有效策略。为了实现斑块消退，Ghosh等人提出了一种“双管齐下”的基于纳米颗粒的方法，同时调节胆固醇流入和外排以逆转AS。他们的研究利用甘露糖功能化的树枝状聚合物纳米颗粒（mDNP）平台将SR-A siRNA和LXR激动剂共同递送至巨噬细胞，通过减少LDL摄取和刺激胆固醇外排发挥抗动脉粥样硬化作用。体外实验证明巨噬细胞胆固醇含量显著降低，而体内研究证实小鼠动脉粥样硬化斑块面积和主动脉胆固醇水平显著降低，且未诱导显著肝毒性。miR-33通过抑制ABCA1和ABCG1的表达加剧AS， thereby 抑制巨噬细胞和肝细胞中的胆固醇外排并损害HDL生物合成。Zhang等人开发了一种基于pH响应纳米载体的抗miR-33疗法用于AS治疗。该纳米载体能够将抗miR-33靶向递送至动脉粥样硬化斑块，抑制miR-33表达，促进巨噬细胞和肝细胞中的胆固醇外排，并调节巨噬细胞极化和调节性T细胞分化，最终导致小鼠模型中动脉粥样硬化病变显著减弱。此外，胆固醇外排调节可以与其他脂质调节疗法结合用于精确抑制和逆转动脉粥样硬化斑块。Fu等人开发了一个双响应纳米平台PLCDP@PMH，用于靶向AS治疗，整合了PA和“三合一”脂质管理策略。该平台由聚合物基光声探针和治疗复合物（包含LXR激动剂、泼尼松龙和β-CD，封装 with 氧化透明质酸（oxHA））和MMP-9敏感肽组成，用于在AS病变中靶向积累和响应性降解。LXR激动剂刺激泡沫细胞上调LXR介导的ATP结合盒转运体ABCA1/G1，增强通过apoA-I/HDL的胆固醇外排以促进斑块消退。β-CD结合胆固醇以通过强脂质相互作用促进脂质清除，而泼尼松龙从β-CD中释放以发挥抗炎作用。体外和体内实验证明，PLCDP@PMH通过抑制M1巨噬细胞极化、上调ABCA1/G1介导的脂质外排和利用β-CD进行脂质溶解实现全面效果，显著抑制AS进展，甚至在非高脂血症条件下表现出斑块消退的潜力。

4.2. 抗炎策略

4.2.1. 内皮细胞靶向治疗

研究表明，内皮功能障碍和内皮细胞释放的炎症细胞因子升高与AS的发生/加剧密切相关。因此，炎症内皮细胞构成AS的关键治疗靶点。然而，AS内皮靶向方法，提示研究 nucleic acid-based therapies 以恢复功能失调的内皮， rarely 被报道。例如，通过核酸疗法抑制内皮TGF-β信号或删除转录因子BACH1已被报道可减轻AS和内皮炎症，为 efficient 斑块诊断和治疗提供了 robust 证据。Zhu等人创新性地开发了一种内皮靶向核酸纳米凝胶（VP-Gd-NF-NG），用于AS的MRI和可视化抗炎治疗。该纳米凝胶通过共价结合Gd-DOTA造影剂、VCAM-1靶向肽和NF-κB siRNA，实现发炎内皮的精确靶向、实时成像和基因沉默。实验证明显著抑制内皮炎症因子，减少斑块内巨噬细胞浸润和胶原沉积，以及斑块消退。该诊疗平台为AS管理提供了高效安全的集成策略。先前的研究表明，秋水仙碱灭活NLRP3炎症小体， thereby 减少促炎细胞因子IL-1β、IL-18和C反应蛋白的释放。最近的工作揭示，秋水仙碱介导的心脏保护通过调节NF-κB信号轴发生。然而，其狭窄的治疗窗口和 adverse effects 严重限制了其在AS治疗中的临床应用。优化药物递送系统和给药方案以增强疗效 while 最小化毒性因此具有临床意义。Chen等人开发了一个纳米颗粒平台VHPK-PLGA@COL，表面修饰 with VHPK肽用于VCAM-1特异性靶向