GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者肺部健康的保护作用：一项基于真实世界数据的回顾性队列研究

《Scientific Reports》：Association between glucagon-like peptide-1 receptor agonist therapy and respiratory illness in patients with type 2 diabetes: a retrospective observational cohort study

本研究针对2型糖尿病(T2DM)患者肺部疾病风险增加的问题，通过分析TriNetX美国网络中超过30万患者的电子健康记录，发现与二肽基肽酶-4抑制剂(DPP4i)相比，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA)治疗可显著降低肺癌风险14%(HR 0.86)、流感肺炎风险6%(HR 0.94)和肺纤维化风险8%(HR 0.92)。这项大规模回顾性研究为GLP-1 RA的肺保护作用提供了重要真实世界证据，提示其在糖尿病管理中的多重获益价值。

　　

在当今全球糖尿病患病率持续攀升的背景下，2型糖尿病的管理已不再局限于血糖控制本身。随着研究深入，人们发现糖尿病会影响全身多个器官系统，这使得研究者开始关注降糖药物的非降糖作用。其中，胰高血糖素样肽-1受体激动剂作为一类新型降糖药物，因其在心血管、肾脏和肝脏方面的多重获益而备受关注。

更为有趣的是，研究人员发现GLP-1受体在肺组织中的表达水平甚至高于其他器官，这提示GLP-1 RA可能对呼吸系统健康具有特殊保护作用。尽管前期研究显示GLP-1 RA可能与肺癌风险降低、慢性阻塞性肺疾病急性加重减少相关，但现有证据仍存在明显局限——样本量小、随访时间短、缺乏直接对照，难以得出明确结论。

为解决这一知识空白，研究团队开展了一项大规模回顾性队列研究，利用TriNetX美国电子健康记录数据库，比较了启动GLP-1 RA治疗与使用其他常用降糖药物的T2DM患者中肺癌、呼吸道感染和肺纤维化的发生率。这项研究采用新用药者和活性对照设计，最大程度减少观察性研究中的偏倚，增强结果可靠性。

研究的主要技术方法包括：利用TriNetX全球健康研究联盟提供的真实世界数据平台，获取来自220多家医疗机构的去识别化患者数据；采用新用药者活性对照设计，选择二肽基肽酶-4抑制剂作为对照药物；使用倾向评分匹配方法平衡组间基线特征差异；通过Cox比例风险模型计算风险比，并进行了广泛的敏感性分析和亚组分析以确保结果稳健性。

基线特征平衡

研究最初纳入3,389,059名T2DM患者，经过排除标准后，最终形成201,153名新使用GLP-1 RA者和323,114名新使用DPP4i者的队列。通过1:1倾向评分匹配，成功创建了两个平衡的队列，各包含158,224名患者。匹配后，两组在年龄、性别、种族、体重指数(BMI)、合并症、实验室指标和用药情况等方面均达到良好平衡(所有SMD<0.1)，为后续比较分析奠定了可靠基础。

GLP-1 RA与DPP4i使用者的肺癌风险

经过最长10年随访，GLP-1 RA使用者的肺癌风险显著低于DPP4i使用者(HR 0.86；95% CI 0.80-0.94)。具体而言，支气管癌风险也显著降低(HR 0.91；95% CI 0.84-0.99)。生存分析显示，GLP-1 RA使用者的无事件生存率始终高于DPP4i使用者，5年随访时分别为99.4%和99.2%，10年时分别为98.6%和98.3%。

肺部感染和纤维化风险

GLP-1 RA使用者在多种呼吸道疾病方面均表现出风险降低：流感和肺炎风险降低6%(HR 0.94；95% CI 0.92-0.96)、其他急性下呼吸道感染风险降低15%(HR 0.85；95% CI 0.82-0.87)、化脓性肺病风险降低26%(HR 0.74；95% CI 0.65-0.84)、肺纤维化风险降低8%(HR 0.92；95% CI 0.87-0.98)。

亚组分析结果

亚组分析显示，GLP-1 RA的肺癌保护作用在不同人群中具有一致性：年龄≥65岁和<65岁患者中均显著，非洲裔美国人和白人中风险降低明显，不同肾功能(eGFR)组别中保护作用一致，在BMI<30 kg/m2和HbA1c≥7%的患者中也观察到显著风险降低。对于其他肺部结局，GLP-1 RA的保护作用在几乎所有亚组中均保持一致，表明其获益广泛适用于不同特征的T2DM患者。

GLP-1 RA与其他降糖药物的比较

与大多数其他降糖药物相比，GLP-1 RA使用者均表现出更低的肺癌风险：相对于胰岛素风险降低32%(HR 0.68；95% CI 0.62-0.75)、双胍类药物风险降低16%(HR 0.84；95% CI 0.76-0.93)、磺脲类药物风险降低16%(HR 0.84；95% CI 0.78-0.91)、噻唑烷二酮类药物风险降低13%(HR 0.87；95% CI 0.80-0.95)。与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)使用者的风险相似(HR 0.93；95% CI 0.84-1.01)。

敏感性分析验证

敏感性分析进一步支持了主要发现的稳健性。阳性结局对照分析显示，GLP-1 RA使用者的主要不良心血管事件和肾脏事件风险显著低于DPP4i使用者，与已知证据一致。阴性结局对照分析发现，两组在骨折和硬皮病发生率上无显著差异，排除了普遍保护效应的可能性。延长分析时间滞后期、使用不同PSM模型以及在不同时间框架下分析，结果均保持一致性。

研究结论与讨论部分强调，这项大规模真实世界研究为GLP-1 RA对T2DM患者肺部健康的保护作用提供了有力证据。与既往研究相比，本研究采用严谨的新用药者活性对照设计，样本量大，随访时间长，分析全面，结果稳健。GLP-1 RA可能通过其抗炎、抗氧化特性，调节免疫反应和减少组织损伤纤维化等机制发挥肺保护作用。值得注意的是，DPP4i可能通过增加P物质促进癌症发展，这或许部分解释了为何GLP-1 RA使用者的肺癌风险低于DPP4i使用者。

然而，研究也存在一定局限性：回顾性设计无法确立因果关系，缺乏吸烟详细资料等关键混杂因素，药物使用依从性信息不足，未区分肺癌亚型，以及研究人群以白人为主可能限制结果外推性。尽管如此，这项研究为GLP-1 RA在糖尿病管理中的多重获益增添了重要证据，支持其作为T2DM患者综合管理的优选方案。未来研究应进一步阐明作用机制，并在不同人群和肺部疾病亚型中验证这些发现。

该研究发表于《Scientific Reports》期刊，为GLP-1 RA的临床应用提供了新的视角，提示这类药物可能成为T2DM患者肺部疾病预防的新策略，具有重要的临床意义和公共卫生价值。