TIMM17A与NMT1共表达：非小细胞肺癌预后不良的新生物标志物与治疗靶点

本研究针对KRAS/STK11/KEAP1共突变非小细胞肺癌（NSCLC）治疗耐药性问题，通过分析TCGA和OncoSG队列数据，发现N-肉豆蔻酰转移酶1（NMT1）与线粒体内膜转位酶17A（TIMM17A）共高表达与患者总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）和无病生存期（DFS）显著负相关，揭示了NMT1/TIMM17A轴作为预后预测标志物和靶向治疗新策略的潜力。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比最高。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）和靶向治疗近年来取得进展，KRAS突变型NSCLC患者的预后仍极差，尤其是携带STK11和/或KEAP1共突变的患者，其对现有疗法具有天然耐药性，5年总生存率（OS）仅25%，中位生存期仅1.2年。这类肿瘤通常与吸烟史相关，侵袭性强且治疗选择有限，因此急需探索新的治疗靶点和预后生物标志物。

以往研究发现，在KRAS突变背景下，STK11和KEAP1突变的肺癌细胞对N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）的抑制剂敏感，且这种敏感性与线粒体内膜蛋白TIMM17A的依赖性相关。然而，NMT1与TIMM17A在临床预后中的协同作用尚未明确。本研究利用癌症基因组图谱（TCGA）和新加坡肿瘤数据门户（OncoSG）队列，旨在揭示NMT1和TIMM17A表达水平与肺腺癌（LUAD）患者生存结局的关联，并验证其作为联合生物标志物和治疗靶点的潜力。

研究人员主要采用公共数据库回顾性队列分析技术，包括从cBioPortal和OncoSG获取TCGA-LUAD（n=486）和东亚吸烟人群（n=62）的RNA测序数据与临床信息，使用Cox比例风险回归模型评估基因表达（连续变量与分类变量）与生存结局（OS、DSS、DFS）的关联，并通过多变量模型调整年龄、性别、肿瘤分期、突变状态（KRAS/STK11/KEAP1）和缺氧评分等混杂因素，采用限制平均生存（RMS）曲线和Kaplan-Meier曲线进行可视化，统计方法包括学生t检验、Fisher精确检验和似然比检验（ANOVA）。

High NMT1 and TIMM17A were associated with poor overall survival in lung adenocarcinoma

作为连续变量，NMT1和TIMM17A表达每增加一个标准差，死亡风险分别升高17%（P=0.046）和15%（P=0.047）。按最佳截断值（NMT1: 80百分位数；TIMM17A: 50百分位数）分组后，高表达组相比低表达组死亡风险分别增加52%（P=0.017）和60%（P=0.017）。

Individual and combined effect of NMT1 and TIMM17A on OS, DSS, and DFS

TIMM17A高表达与DSS（P=0.023）和DFS（P=0.030）下降相关，而NMT1仅与OS相关。两者无显著交互作用，但在TIMM17A高表达亚组中，NMT1与OS负相关（P=0.016, HR=1.71），低表达组中则不显著（P=0.33）。双高表达组（NMT1^high/TIMM17A^high）相比双低表达组死亡风险升高143%（OS, P<0.001, HR=2.43），疾病相关死亡风险升高110%（DSS, P=0.023），复发风险升高71%（DFS, P=0.049）。

Building multivariable cox regression model

高TIMM17A与KEAP1突变（P<0.001）、STK11突变（P=0.009）、KRAS/STK11/KEAP1共突变（P=0.009）及高缺氧评分（P<0.001）显著相关，而缺氧评分与OS负相关（P<0.001）。多变量模型中，调整性别、年龄、分期和突变状态后，TIMM17A（P=0.005, HR=1.56）和NMT1（P=0.023, HR=1.51）仍独立预测OS恶化；双高表达组死亡风险升高140%（P<0.001, HR=2.40）。

Validating results in OncoSG ever-smokers

在OncoSG吸烟者亚组（n=62）中，NMT1（P=0.033, HR=2.89）和TIMM17A（P=0.023, HR=3.67）高表达均与OS负相关；双高表达组死亡风险升高366%（P=0.031, HR=4.66），与TCGA队列趋势一致。

本研究证实了NMT1和TIMM17A共高表达是LUAD患者预后不良的强预测因子，且这一关联独立于肿瘤分期、突变状态和缺氧微环境。值得注意的是，NMT1的预后效应仅在TIMM17A高表达背景下显著，提示两者功能协同性。这一发现与既往基础研究一致：NMT抑制剂下调TIMM17A表达，且仅对NMT抑制剂敏感的细胞表现出TIMM17A依赖性。尽管突变频率低限制了统计学效力，但双高表达群体富集STK11/KEAP1突变，与KRAS突变背景下治疗耐药表型吻合，支持NMT1-TIMM17A轴作为该亚型肺癌潜在治疗靶点。

研究局限性包括TCGA队列缺乏免疫治疗数据、以高吸烟负荷高加索人群为主，且样本量不足以充分解析突变中介效应。然而，利用更新版TCGA数据、连续变量分析及东亚队列验证增强了结论可靠性。未来需在非吸烟人群和其他族裔中验证，并深入探索NMT1调控TIMM17A的分子机制（非肉豆蔻酰化依赖）及其在肿瘤代谢、铁死亡（ferroptosis）或免疫微环境中的作用。本研究为开发针对KRAS/STK11/KEAP1突变NSCLC的联合靶向策略提供了临床前依据和转化方向。

论文由Alfred A. Chan、Kamya Sankar、Karen L. Reckamp、Bego?a Diaz与Delphine J. Lee合作完成，发表于《Scientific Reports》（2025年卷15期35597页）。