抗CCP抗体与ANA/PM/DM/SSc相关抗体在特发性间质性肺炎急性加重风险分层中的关键作用及预测模型构建

为解决特发性间质性肺炎（IIP）急性加重（AE-IIP）风险预测难题，研究人员开展自身抗体与AE-IIP关联性前瞻性研究。发现抗CCP抗体阳性显著增加AE风险（HR=4.407），而ANA≥320或PM/DM/SSc相关抗体阳性具有保护作用（HR<0.001）。构建的风险分层模型可有效预测AE发生（AUC达78.1%）和患者生存率，为临床个体化风险管理提供新依据。

　　

特发性间质性肺炎（Idiopathic Interstitial Pneumonia, IIP）是一组病因未明的弥漫性肺疾病，其临床病程中可能发生的急性加重（Acute Exacerbation, AE）事件堪称"灾难性转折"。AE-IIP患者往往在短期内出现呼吸功能急剧恶化，死亡率极高，尤其是特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）患者中，AE已成为导致40%死亡的主要原因。尽管既往研究提示结缔组织病（Connective Tissue Disease, CTD）相关间质性肺病（ILD）的AE发生率低于IPF，但自身免疫特征对IIP患者AE发生风险的具体影响机制尚未明确。更令人困惑的是，临床上部分IIP患者虽不符合典型CTD诊断标准，却呈现多种自身免疫特征——这类被定义为"具有自身免疫特征的间质性肺炎"（Interstitial Pneumonia with Autoimmune Features, IPAF）的患者群体，其AE发生规律更是迷雾重重。正是基于这样的临床困境，日本浜松医科大学第二内科的Shusuke Yazawa教授团队开展了这项开创性研究。

研究人员通过前瞻性多中心队列研究（PAIR-2队列），在2015-2020年间连续纳入新诊断IIP患者，在诊断时系统性检测74种自身免疫特征和自身抗体，采用多学科讨论（MDD）明确IIP诊断分型。运用竞争风险模型（Fine-Gray模型）分析AE危险因素，通过递归分区构建风险预测决策树，并采用时间依赖性ROC曲线评估模型预测性能。

临床特征与AE发生规律

研究纳入222例IIP患者，中位年龄71岁，男性占71.6%，中位预测用力肺活量（%FVC）为84.1%。经过36个月中位观察期，34例（15.3%）发生AE-IIP，1年、3年、5年累积发生率分别为6.5%、13.6%、18.8%。AE成为患者死亡的首要原因（占36.4%），且AE患者生存率显著劣于非AE患者（p<0.001）。值得注意的是，AE发生率在IIP各亚型间无显著差异（p=0.502），但AE患者基线%FVC（69.3% vs 85.8%）和%DL_co（66.2% vs 69.3%）显著更低。

自身抗体的双向调节作用

多因素竞争风险模型分析揭示：抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性是AE-IIP的独立危险因素（HR=4.407, p=0.004），而多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）或系统性硬化症（SSc）相关抗体（包括抗ARS抗体、抗Jo-1抗体、抗Scl70抗体、抗RNP抗体、抗RNA聚合酶III抗体和抗着丝粒抗体）阳性，或抗核抗体（ANA）滴度≥320，则呈现显著保护效应（HR<0.001, p<0.001）。此外，第1年%FVC变化率（HR=0.965）也是AE的显著预测因子。

风险分层模型的临床价值

基于决策树算法构建的四级风险分层模型（低、中、高、极高风险组）显示出卓越的预测性能：5年阳性预测值分别为0%、20.7%、35.8%和62.2%，时间依赖性AUC在1年、3年、5年分别达78.1%、72.0%、73.9%。该模型同时有效预测患者长期生存，5年生存率从低风险组的88.4%递减至极高风险组的29.2%（p<0.001）。

这项

这项研究首次系统阐明了特定自身抗体在IIP急性加重中的双向调节作用：抗CCP抗体阳性提示高风险，而PM/DM/SSc相关抗体和高效价ANA则标志保护效应。研究者创新的风险分层模型整合了自身抗体谱与肺功能指标，为IIP患者的个体化风险管理提供了实用工具。研究结果深化了对IIP急性加重机制的理解，提示不同自身免疫特征可能通过迥异的免疫通路影响疾病进程——抗CCP抗体相关通路可能促进急性炎症爆发，而PM/DM/SSc相关抗体可能通过某种免疫调节机制稳定疾病状态。这些发现不仅为临床预后判断提供了新依据，更为未来靶向免疫调节治疗的开发指明了新方向。