基于DFT、NBO、RDG和分子对接模拟的偶氮二甲酸二乙酯(ADDE)结构、电子特性及药理学探索

本研究针对偶氮二甲酸二乙酯(ADDE)开展DFT计算，结合NBO、RDG和分子对接技术，系统分析了其结构优化、电子特性(如HOMO–LUMO能隙～4.03 eV)和药理活性。ADDE与5UO2蛋白表现出最佳结合能力(-5.6 kcal/mol)，分子动力学模拟证实复合物稳定性，且无Lipinski规则违反，为ADDE作为抗病毒和抗癌先导化合物提供了理论依据。

　　

偶氮二甲酸二乙酯（ADDE）是一种重要的有机合成试剂，尤其在Mitsunobu反应中扮演关键角色，广泛应用于酯类化合物的制备。此外，ADDE还具有显著的生物活性，包括抗病毒和抗肿瘤潜力，特别是在艾滋病治疗和癌症防治方面显示出应用前景。然而，尽管其合成和应用已有较多研究，对ADDE的详细电子结构、光谱特性以及其与生物大分子的相互作用机制仍缺乏系统深入的探讨。这些问题限制了ADDE在药物设计和功能材料领域的进一步开发与应用。因此，开展对ADDE的全面计算研究，不仅有助于理解其基本理化性质，还可为基于ADDE的新药研发提供重要理论支撑。

本研究发表在《In Silico Research in Biomedicine》上，通过综合运用多种计算化学方法，对ADDE进行了系统分析。研究人员主要采用了密度泛函理论（DFT）计算、自然键轨道（NBO）分析、还原密度梯度（RDG）分析、福井函数计算、分子对接以及分子动力学（MD）模拟等技术手段。这些方法被用于优化ADDE的分子结构、计算其振动光谱、电子特性、化学反应性及与蛋白质的相互作用，从而全面评估其结构特征和生物活性。

4.1. 结构优化

通过Gaussian 09W软件在B3LYP/6-311++G(d,p)水平下对ADDE进行气相几何优化，获得了其稳定构型。优化后的键长和键角与实验值（来自二叔丁基偶氮二甲酸酯的晶体结构数据）吻合良好，RMSD值为0.927，R2为0.859。结果表明，C-N键长（1.47 ?）短于C-C键长（1.5003 ?），这是由于氮原子的电负性更高，且分子并非平面结构。

4.2. 振动分析

利用相同方法和基组计算了ADDE的振动频率，并通过VEDA程序进行了势能分布（PED）归属。研究识别了C-H、C-C、C-O和C-N等键的振动模式，其中C-O伸缩振动在1720 cm^-1处呈现较纯的振动模式（PED贡献72%）。FT-IR和FT-Raman光谱的计算结果为进一步鉴定ADDE提供了理论基础。

4.3. 分子静电势（MEP）

通过Multiwfn程序绘制了ADDE的MEP图，结果显示羰基区域（红色）为亲电攻击活性位点，而甲基区域（蓝色）易于发生亲核反应。这一分析有助于理解ADDE的化学反应性和分子间相互作用。

4.4. 电子定位函数（ELF）

ELF分析揭示了ADDE中电子局域化与离域化情况。红色区域（ELF值≈1）表示氢原子周围电子高度定域，而蓝色区域（ELF值≈0）对应氮原子周围的电子离域，这为理解ADDE的化学键性质和反应活性提供了深入洞察。

4.5. RDG分析

通过RDG分析研究了ADDE中的非共价相互作用。图中蓝色区域代表强吸引作用（如氢键），绿色区域为范德华力，而红色区域表示空间排斥作用。分析发现，C-O之间存在π相互作用，这些结果有助于理解ADDE的分子间作用机制和稳定性。

4.6. UV-Vis分析

采用TD-DFT方法计算了ADDE在气相、氯仿和甲醇中的紫外-可见吸收光谱。最大吸收波长在气相中为492.80 nm，在氯仿和甲醇中分别为487.63 nm和484.61 nm，溶剂效应不明显。主要电子跃迁为HOMO→LUMO，贡献达99%，能隙约为4.03 eV，表明ADDE具有较好的光物理稳定性。

4.7. 前线分子轨道（FMO）分析

FMO分析显示，ADDE的HOMO和LUMO能级分别为-7.0735 eV和-3.0430 eV，能隙为4.0305 eV。较小的能隙表明ADDE具有良好的电子传输能力，可能在有机太阳能电池中应用。其他能量参数如电负性、化学硬度和软度等也被计算出来，进一步揭示了其反应活性。

4.8. 热力学性质

研究了温度对ADDE热力学性质（熵、焓和吉布斯自由能）的影响。随着温度升高（100–1000 K），焓和熵增加，而吉布斯自由能降低，这表明升温有利于ADDE的化学反应进行。

4.9. 自然键轨道（NBO）分析

NBO分析揭示了ADDE中的分子内电荷转移和超共轭效应。显著的给体-受体相互作用包括LP(O15)→π*(C13-O14)，稳定化能高达48.13 kJ/mol。这些相互作用对ADDE的电子结构和稳定性有重要贡献。

4.10. 非线性光学（NLO）性质

计算了ADDE的偶极矩、极化率和超极化率。其超极化率值（β_tot=0.1809×10^-30 e.s.u）与尿素接近，表明ADDE具有潜在的非线性光学应用价值。

4.11. 福井函数分析

通过福井函数分析了ADDE的亲电和亲核活性位点。结果显示，5C原子具有最高的亲电性（f^-值最负），而2O原子是主要的亲核攻击位点。双描述符Δf进一步验证了各原子的反应活性顺序。

4.12. 分子对接

利用AutoDock Vina将ADDE与6PNG、5UO2、5UO3、5UO4和5UO5等蛋白进行分子对接。其中，与5UO2的结合能最低（-5.6 kcal/mol），且形成3个氢键，键长为1.851 ?，表明ADDE与该蛋白具有较强的相互作用潜力。

4.13. 类药性分析

通过SwissADME在线工具评估了ADDE的类药性。ADDE符合Lipinski规则（HBD=0，HBA=6），具有高胃肠道吸收性，但不能穿过血脑屏障。这些特性支持其作为口服药物的开发潜力。

4.14. 分子动力学模拟

对ADDE-5UO2复合物进行了100 ns的分子动力学模拟。结果表明，复合物整体稳定，蛋白质骨架RMSD约为0.9 nm，配体RMSD约为0.2 nm。复合物之间形成4-6个氢键，且半径 of 回转（Rg）稳定在2.3 nm左右，进一步验证了对接结果的可靠性。

4.15. MM/PBSA分析

采用MM/PBSA方法计算了ADDE与5UO2蛋白的结合自由能。虽然气相结合能较低（-36.55 kcal/mol），但极性溶剂化能（+71.35 kcal/mol）较高，导致总结合自由能为+34.80 kcal/mol。能量分解表明，范德华力和静电相互作用是主要驱动力。

本研究通过多种计算化学方法全面揭示了偶氮二甲酸二乙酯（ADDE）的电子结构、光谱特性、反应活性和生物相互作用。研究结果表明，ADDE具有良好的光物理性质和化学反应性，较小的HOMO-LUMO能隙（～4.03 eV）意味着其可能应用于光电子器件。分子对接和动力学模拟显示ADDE与5UO2蛋白具有较强的结合能力和复合物稳定性，支持其作为抗病毒或抗肿瘤先导化合物的潜力。此外，ADDE符合类药性规则，无需绕过Lipinski规则，这为其进一步药物开发提供了便利。总体而言，这项研究不仅深化了对ADDE分子特性的理解，而且为其在药物设计和材料科学中的应用奠定了坚实的理论基础，具有重要的学术和实用价值。