综述：用于胰腺癌靶向递送和微环境响应治疗的智能聚合物纳米粒子

本综述系统阐述了智能聚合物纳米粒子（SPNs）在胰腺导管腺癌（PDAC）治疗中的前沿进展。文章聚焦于SPNs如何通过主动靶向肿瘤细胞、癌症相关成纤维细胞（CAFs）和癌症干细胞（CSCs），并响应肿瘤微环境（TME）中独特的pH、缺氧或酶触发等信号，实现药物的可控、局部化释放。此外，SPNs还能重塑纤维化间质、重编程肿瘤免疫、调节代谢通路，并整合生物传感器和AI驱动设计，为推进PDAC的个性化治疗提供了强大平台。

　　

智能聚合物设计以克服PDAC递送障碍

胰腺导管腺癌（PDAC）是全球最致命的恶性肿瘤之一，其独特的肿瘤微环境（TME）是有效治疗的主要障碍。这个微环境以异常致密的纤维化基质、免疫抑制细胞群和功能失调的血管网络为特征，共同限制了药物的渗透并促进了治疗抵抗。

利用聚合物功能进行主动肿瘤靶向

传统的增强渗透和滞留（EPR）效应在PDAC中作用有限，这促使研究转向主动靶向策略。现代聚合物化学能够对SPNs进行精确的表面工程化，通过共价连接肽、适配体或抗体来实现主动靶向。常见的靶点包括在肿瘤细胞上过度表达的受体，如表皮生长因子受体（EGFR）、CD44和间皮素（MSLN），以及在基质成分上的靶点，如成纤维细胞活化蛋白（FAP）。

靶向肿瘤细胞和基质成分

SPNs可以被设计用于选择性靶向CAFs，特别是表达FAP的活化CAFs。例如，HPMA（N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺）共聚物缀合物与F19抗体片段结合，能够选择性地在PDAC基质中积累。另一种方法使用表面修饰有OncoFAP（一种高亲和力小分子FAP抑制剂）的聚合物囊泡，在光激活后产生局部活性氧（ROS），导致CAF消融和纤维化基质破坏。

用靶向聚合物纳米疗法根除CSCs

癌症干细胞（CSCs）是PDAC肿瘤内高度特异性和治疗抵抗的亚群，驱动肿瘤 initiation、转移和复发。SPNs被功能化以靶向CSCs标志物如CD44、CD133和EpCAM。透明质酸（HA）作为一种天然的CD44配体，被广泛用于修饰纳米颗粒，实现向CD44+胰腺CSCs的选择性药物递送。考虑到CSCs群体的异质性和可塑性，多配体靶向策略正受到关注。例如，同时靶向CD44和唾液酸（SA）受体的双靶向聚合物囊泡在临床前模型中显示出显著疗效。

SPNs用于基质调节和增强渗透

为了克服PDAC中致密的基质屏障，SPNs被设计通过两种主要策略主动重塑TME：直接降解细胞外基质（ECM）成分和重编程产生这些成分的CAFs。

细胞外基质的酶降解

一种关键策略涉及靶向递送或原位激活能够降解主要ECM成分的酶。智能聚合物系统非常适合此目的，能在体循环中保护酶 payload并在TME内实现触发释放。例如，SPNs被设计用于封装ECM降解酶如胶原酶或透明质酸酶。使用聚乙二醇化重组人透明质酸酶（PEGPH20）已证明，酶法消耗HA可以重新扩张肿瘤内血管并改善肿瘤灌注。

重编程CAF

除了降解现有基质，一种补充策略涉及重编程CAFs本身。该方法旨在将其逆转为静止甚至抑制肿瘤的表型，而不是消融它们。聚合物纳米颗粒已证明可有效递送重编程剂，如全反式维甲酸（ATRA）或维生素D类似物，改善其稳定性、生物利用度和在TME内的滞留。

用于靶向递送和控释的刺激响应性SPNs

刺激响应性聚合物纳米粒子已成为克服PDAC中物理和生物障碍的关键重要策略。SPNs被设计利用这些特定的病理条件作为触发因素。

用于肿瘤特异性摄取和渗透的尺寸和电荷反转聚合物系统

SPNs的表面电荷在决定其生物分布和细胞相互作用方面起着关键作用。智能电荷反转机制解决了这一难题，纳米颗粒在生理条件下（pH 7.4）保持负电荷，但在酸性TME（pH ~6.5-6.8）下转变为正电荷。常见的方法利用pH敏感部分，如2,3-二甲基马来酸酐（DMMA）或柠康酸酐，它们在酸性条件下水解以暴露伯胺。

与电荷反转策略并行，尺寸转变方法也被开发出来以促进更深的肿瘤渗透。这些系统被设计在遇到TME特异性触发物时收缩，使其能够更有效地穿过致密的PDAC基质。例如，开发了TGF-β1抑制剂/紫杉醇纳米系统，在进入TME后发生尺寸减小。

最先进的设计将尺寸和电荷切换功能整合到一个系统中。例如，开发了一种尺寸和电荷双切换纳米粒子，共同递送吉西他滨和达沙替尼。该纳米粒子最初被靶向PDAC基质微环境的核酸适配体屏蔽。到达缺氧TME后，这些适配体被移除，暴露出带正电荷的核心并实现电荷反转。同时，聚合物结构内的缺氧响应连接子触发颗粒尺寸减小。

此外，SPNs显示出进行程序化形态变化（例如，胶束到纤维的转变）以响应TME线索的能力。这些形状变化能力允许动态适应不同的肿瘤区室。

用于促进药物释放的刺激响应性聚合物系统

除了物理转变，聚合物系统被设计为响应生化触发因素而释放治疗 payload，这些触发因素在PDAC TME中尤其相关。

PDAC中KRAS突变和促结缔组织增生基质导致持续高水平的ROS，这不仅促进肿瘤进展，而且使肿瘤微环境对常规疗法特别不利。这种氧化环境为选择性药物释放提供了有价值的触发因素。ROS响应性聚合物纳米颗粒被设计为在循环中保持稳定，但在暴露于ROS时发生结构解体或连接子裂解，从而实现位点特异性药物释放，同时最大限度地减少脱靶毒性。常见的ROS敏感连接子包括硫缩酮、硼酸酯和二茂铁部分，它们响应过氧化氢或超氧化物自由基而降解或转化。

酶响应性SPNs代表了另一种可以针对PDAC特定生物学进行定制的策略。例如，设计了由聚（乙酰L-赖氨酸）和聚（乙二醇）嵌段组成的创新共多肽纳米颗粒，其本身对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）响应，HDAC在PDAC中经常过度表达。这些纳米颗粒在HDACs对赖氨酸残基进行酶促去乙酰化后解体，导致受控药物释放。

缺氧是PDAC的另一个标志，由其致密的基质、异常血管和快速增殖共同产生，是实体瘤中最缺氧的微环境之一。包含缺氧敏感连接子（例如，偶氮苯、4,4'-二偶氮苯或2-硝基咪唑）的聚前药胶束在低氧条件下发生还原性裂解，在缺氧肿瘤区域选择性地释放payload。

除了内源性触发因素，聚合物系统也可以被设计为响应外部刺激如超声波。一个值得注意的例子是全氟化碳（PFC）-藻酸盐 hydrogel系统，其共同递送吉西他滨（GEM）和吲哚菁绿（ICG）用于超声触发的多模式治疗。

此外，双重或多重刺激响应性聚合物胶束通过整合对多种病理线索（如酸性pH和GSH）的响应，提供肿瘤特异性释放并增强时空精度。组合触发支持分级或协同释放动力学，从而增强细胞内药物可用性并最小化系统毒性。

SPNs用于重编程PDAC肿瘤免疫微环境和代谢

通过合成SPNs共同递送免疫调节剂以重塑免疫抑制性TME

PDAC的深度免疫抑制性TME是有效治疗的主要障碍，并显著导致其不良预后和对免疫疗法的抵抗。SPNs正在成为通过实现免疫调节剂的靶向递送、最小化系统毒性和增强抗肿瘤免疫反应来重编程这种敌对免疫景观的多功能工具。

SPNs的一个关键优势在于它们能够在单个纳米颗粒系统内共同递送多种免疫调节剂。通过精确控制聚合物组成和结构，SPNs可以灵活地被设计为多室结构（例如，核壳胶束、聚合物-药物或聚合物-生物制剂缀合物）以容纳具有不同物理化学性质的货物。这种灵活性使得能够协同递送药剂，如STING（干扰素基因刺激剂）激动剂、Toll样受体（TLR）激动剂和免疫检查点抑制剂（ICIs），包括抗PD-1/PD-L1抗体或siRNA。

SPNs用于调节PDAC代谢

正如SPNs可以重编程免疫景观一样，它们也可以被设计为破坏推动肿瘤生长并创造免疫抑制生态位的异常代谢途径，代表了一种互补和协同的治疗方法。PDAC细胞表现出独特的代谢重编程，经常依赖有氧糖酵解（Warburg效应）和增强的谷氨酰胺分解等途径来为其快速增殖提供燃料并在营养剥夺条件下生存。抑制这种代谢可塑性是一种有前途的治疗策略。聚合物纳米颗粒作为理想的纳米载体来递送针对这些异常途径的抑制剂。

除了糖酵解，聚合物系统正被积极设计用于破坏PDAC中的线粒体代谢和氨基酸利用。例如，TGF-β受体抑制剂和线粒体PDH抑制剂（如CPI-613）被共同封装在MMP2可切割的聚合物纳米颗粒中，选择性地在TME内释放其payload以重塑促结缔组织增生基质并减少线粒体呼吸。

SPNs用于精确遗传通路干预

用于基因编辑和RNA干扰的先进聚合物平台

PDAC由基因突变（最显著的是KRAS）和失调的信号通路驱动，这些信号通路支持细胞增殖、干性和治疗抵抗。这些特征使PDAC成为基因沉默策略（如RNA干扰（RNAi）和通过CRISPR/Cas9进行基因编辑）的有吸引力的靶点。然而，递送核酸-based疗法仍然具有挑战性，原因是循环中的降解、有限的细胞摄取和脱靶效应等问题。SPNs通过保护payload、实现靶向递送和促进受控的细胞内释放提供了解决方案。

阳离子聚合物已被广泛用于通过与带负电荷的核酸（如小干扰RNA（siRNAs）或 microRNA（miRNAs））的静电相互作用形成“多聚复合物（polyplexes）”。这些系统压缩并保护核酸免受核酸酶降解，并有助于细胞摄取。常用的材料包括壳聚糖、聚乙烯亚胺（PEI）及其衍生物（以其通过“质子海绵”效应促进内体逃逸的高转染效率而闻名），以及合成的可生物降解的聚（β-氨基酯）。

对于更大的遗传payload如mRNA或CRISPR/Cas9，脂质-聚合物混合纳米颗粒（LPNs）整合了脂质的生物相容性和膜融合能力与聚合物的稳定性和控释能力，为PDAC中更复杂的遗传干预提供了希望。

用于共同递送siRNA和小分子药物的SPNs

聚合物纳米载体也可以被设计用于共同递送siRNA和小分子药物以应对PDAC，从而在单个平台内实现同步基因沉默和化疗。这种策略有助于克服抵抗机制并重塑TME以增强整体治疗效力。

由于复杂的TME，在SPNs中实现多功能性对于PDAC尤为重要。有效的治疗策略不仅需要靶向细胞群体（例如，肿瘤细胞、CAFs和CSCs），还需要设计微环境（通过重塑致密基质、实现刺激响应性药物释放以及重编程免疫和代谢生态位）。此外，有效共同递送不同治疗剂（例如RNA和小分子药物）是必不可少的。

为了整合这些不同的功能，聚合物共混和合成单一多功能共聚物是开发多功能SPNs的两种主要配方策略。

聚合物共混策略涉及多种不同聚合物的物理共组装，每种聚合物提供互补功能，如pH响应性、ROS可裂解性、隐形特性或靶向配体，到一个单一的纳米颗粒中。这种方法在灵活性和简单性方面具有显著优势，因为可以容易地调整每种聚合物的比例以优化性能。此外，其模块化性质有助于有效共同装载各种治疗payload用于联合治疗。

相比之下，单一多功能共聚物策略采用化学合成将所有所需功能直接整合到单个聚合物主链中。这种设计提供了更高的结构精度，因为官能团均匀分布在聚合物基质内，从而导致可预测的药物释放和降解行为。

对于PDAC应用，这些策略之间的选择很大程度上取决于具体情况。当快速开发、模块化和组合递送至关重要时，例如对于共同封装基质消耗剂和化疗剂，可能优选聚合物共混。相反，当长期稳定性、可重复性和监管合规性被优先考虑时，单一多功能共聚物可能更受青睐，使其对转化为临床使用更具吸引力。

结论与展望

SPNs代表了一个多功能和模块化平台，有潜力从根本上重塑PDAC的治疗，这是一种以致密促结缔组织增生、低血管性和深度治疗抵抗为特征的恶性肿瘤。通过整合TME响应特性，如pH、酶、氧化还原或缺氧触发的释放，以及主动靶向配体和可调降解动力学，设计的聚合物系统旨在解决限制常规疗法的多个生物屏障。除了增强药物递送和肿瘤渗透，SPNs还被设计用于调节TME、重编程代谢通路，并作为基因治疗或联合基因/药物干预的载体。

尽管取得了这些进展，但重要的是要认识到大多数SPNs仍处于临床前阶段。已进入PDAC临床评估的聚合物NPs，包括负载紫杉醇的胶束（Genexol-PM?）和负载顺铂的胶束（NC-6004），主要利用改善的溶解度、被动肿瘤积累和持续药物释放，而不是动态的TME响应性。这突出了SPNs在实验室的复杂设计与其实际临床转化之间的关键差距，在后者中简单性和可扩展性通常超过机制复杂性。

计时疗法利用内源性～24小时昼夜节律 rhythm 控制关键细胞过程，如增殖、代谢和DNA修复，已成为优化抗癌剂治疗指数的有前途的策略。在PDAC中，这些节律可以影响肿瘤细胞对治疗的敏感性和宿主组织敏感性，为时间对齐的药物递送提供了理论依据。SPNs提供了一个多功能平台，将计时治疗原则纳入药物递送系统。

更先进的SPNs设计将时间调节与肿瘤响应特征相结合。例如，多层SPNs提供了一个平台，其外层壳经历时间依赖性降解以暴露内部区室，该区室响应局部肿瘤线索，如低pH、升高的酶活性或缺氧。这种顺序释放策略确保治疗payload仅在时间和微环境条件都最佳时递送。

此外，将人工智能（AI）和机器学习集成到SPN设计中可以显著加速进展。通过利用聚合物结构、配方参数和生物学结果的大型数据集，AI可以促进从头设计具有优化响应性、药物负载和肿瘤选择性的聚合物，从经验性的试错转向预测性的精密工程，与个性化肿瘤学的更广泛目标紧密结合。

总之，通过聚合物设计的进步、时空控制、计算创新和逐步的临床评估，SPNs不仅为改善PDAC的结局提供了重大希望，而且为个体化癌症治疗设定了新的基准。