综述：谷氨酰胺：肿瘤微环境中靶向代谢治疗的新策略

本综述系统阐述了谷氨酰胺（Gln）在肿瘤微环境（TME）中的核心作用，揭示了肿瘤细胞通过代谢重编程（如c-MYC、HIF-1α调控）在Gln竞争中占据优势，并详细分析了Gln对肿瘤细胞、免疫细胞（如TAMs、T/B淋巴细胞）及非免疫细胞（如CAFs）的多重影响。文章重点归纳了靶向Gln代谢的关键靶点（如SLC1A5/ASCT2、GLS1、mTORC1通路）及相关抑制剂（如CB-839、V9302）的临床前景，为开发联合免疫检查点阻断（如抗PD-1/PD-L1）的新型抗癌策略提供了重要理论依据。

　　

谷氨酰胺——癌症代谢的核心成员

在肿瘤微环境（TME）这一复杂的生态系统中，谷氨酰胺（Gln）已成为不可或缺的代谢物。研究表明，癌细胞对Gln的摄取甚至超过葡萄糖，尤其在胰腺导管腺癌、结直肠癌（CRC）等肿瘤组织中Gln消耗极高。这种“谷氨酰胺成瘾”现象使Gln成为维持肿瘤细胞快速增殖、能量供应及生物合成的关键燃料。同时，Gln也深刻影响着TME中免疫细胞（如淋巴细胞、巨噬细胞）和非免疫细胞（如癌症相关成纤维细胞CAFs）的功能与存活。在Gln资源有限的TME内，肿瘤细胞与正常细胞间存在激烈的Gln竞争，而代谢重编程使肿瘤细胞在这场竞争中占据绝对优势。

谷氨酰胺在TME中的作用

对肿瘤细胞的影响

肿瘤细胞表现出显著的“谷氨酰胺成瘾”特征，其本质是质膜对Gln转运的增加。这一过程受癌基因（如c-MYC）或缺氧诱导因子HIF-1α的调控。例如，在结直肠癌、乳腺癌和肝癌中，c-MYC通过结合Gln转运体和GLS1（谷氨酰胺酶-1）的启动子区域，上调其表达，从而加速Gln的摄取和代谢。而在非小细胞肺癌（NSCLC）、胶质母细胞瘤等癌症中，缺氧条件下HIF-1α表达升高，通过上调SLC1A5等转运体表达来促进Gln摄取。进入细胞后，Gln被GLS分解为谷氨酸和氨，谷氨酸进一步进入三羧酸循环（TCA循环）或作为氮源合成非必需氨基酸，为肿瘤细胞的生物合成和能量代谢提供支撑。

对免疫细胞的影响

Gln对于TME中的非肿瘤细胞同样至关重要。在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中，Gln代谢产物α-酮戊二酸（α-KG）与琥珀酸的比例影响其极化：α-KG/琥珀酸比值升高促进M2型巨噬细胞极化，而比值降低则增强M1型巨噬细胞的促炎表型。谷氨酰胺合成酶（GS）能维持M2表型，抑制GS可使巨噬细胞向M1样表型倾斜，从而增强抗肿瘤效应。在T淋巴细胞和B淋巴细胞中，Gln是其活化、增殖及功能执行（如抗体产生）所必需的。例如，活化T细胞通过上调SLC7A5增加Gln摄取，为其提供能量；抑制SLC1A5则可调节B细胞的免疫球蛋白产生。

对非免疫细胞的影响

癌症相关成纤维细胞（CAFs）是TME中最大的非免疫细胞群。癌细胞分泌的氨可刺激CAFs，触发其自噬相关信号，并降低其线粒体活性，促使CAFs向微环境分泌更多Gln。这些Gln被癌细胞摄取，进而增强其代谢能力和线粒体活性，形成一种支持肿瘤生长的代谢共生关系。

TME中谷氨酰胺的调控机制

谷氨酰胺依赖转运体进入肿瘤细胞

Gln是亲水性分子，需通过特异性转运体进入细胞。SLC蛋白家族（如SLC1A5/ASCT2、SLC7A5、SLC38A2）在此过程中发挥关键作用。SLC1A5对Gln有高亲和力，在多种实体瘤（如三阴性乳腺癌TNBC、肺癌）中高表达，通过维持mTORC1信号促进肿瘤生长。SLC7A5作为 obligatory exchanger，与SLC1A5偶联，介导亮氨酸等氨基酸的交换流入，其缺失可显著减少结直肠肿瘤发生。SLC38A2则在TNBC中上调，促进Gln依赖并赋予氧化应激抵抗能力。这些转运体在肿瘤细胞和免疫细胞（如树突状细胞cDC1s）间的差异表达和功能，是Gln竞争和免疫调节的核心。

谷氨酰胺相关代谢基因与信号通路的调控

癌基因c-MYC可通过结合Gln转运体和GLS的启动子，直接上调其转录，驱动肿瘤细胞的Gln代谢。突变KRAS能上调SLC7A5、SLC38A2等转运体表达，并增强Gln分解代谢途径（如通过GOT1/2），以满足其能量需求。抑癌基因p53则可通过诱导GLS2表达，调节Gln代谢和活性氧（ROS）水平。在信号通路层面，Gln流入可通过SLC1A5/SLC7A5介导的氨基酸交换激活mTORC1通路。活化mTORC1磷酸化S6K1，进而促进S6蛋白磷酸化和eIF4B活化，最终通过抑制miR-23a/b增强c-MYC表达，形成正反馈环路，进一步促进GLS表达和Gln分解。值得注意的是，肿瘤细胞对Gln的竞争性摄取可能导致免疫细胞mTOR激活受阻，从而削弱T细胞受体（TCR）信号传导和抗体产生。当Gln缺乏时，肿瘤细胞可通过激活EGFR信号通路，经Ras/Raf/MEK/ERK级联反应上调PD-L1表达，诱导免疫逃逸，这为联合靶向代谢与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1）提供了理论依据。

靶向谷氨酰胺代谢的相关靶点与临床研究

针对Gln代谢的疗法主要分为两类：抑制Gln转运体和抑制Gln分解代谢。

谷氨酰胺转运体抑制剂：如V9302（靶向ASCT2）可通过阻断Gln转运、诱导ROS积累和自噬，与化疗或免疫检查点抑制剂联用显示出协同抗癌潜力。JPH203（靶向SLC7A5）在TNBC模型中与抗PD-1抗体联用可增强疗效。

谷氨酰胺分解代谢抑制剂：GLS抑制剂CB-839在食管鳞状细胞癌（ESCC）、肺癌等高度依赖Gln的肿瘤中能有效抑制肿瘤生长。其纳米递送系统可提高靶向性和疗效。广谱Gln拮抗剂DON及其前药JHU-083、DRP-104在胰腺癌（PDAC）、肺癌模型中能抑制增殖和转移。针对c-MYC上调GLS1的现象，MYC抑制剂MYCi975与CB-839联用可更有效地抑制头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的生长和转移。此外，针对KRAS突变肿瘤中Gln代谢增强的特点，抑制SLC7A5、SLC38A2等转运体也是潜在策略。为克服Gln抑制可能引发的PD-L1上调介导的免疫逃逸，研究者开发了PD-L1靶向代谢免疫调节剂（PMIR），它既能抑制肿瘤细胞Gln代谢，增加TME中Gln以改善免疫细胞功能，又能阻断PD-L1上调，重塑免疫抑制微环境。

讨论与展望

尽管靶向Gln代谢疗法前景广阔，但单药治疗易引发耐药。耐药机制复杂，涉及转运体状态改变（如SLC7A8激活mTORC1）、TME中代谢物变化（如胱氨酸摄入提供替代代谢途径）等。联合治疗策略，如Gln抑制剂联合mTORC1抑制剂（如Everolimus）、或联合胱氨酸/谷氨酸逆向转运体抑制剂，可能有效逆转耐药。更重要的是，将靶向Gln代谢与免疫检查点阻断（如抗PD-1/PD-L1）相结合，能同时解除肿瘤诱导的T细胞功能抑制，恢复抗肿瘤免疫应答，是未来重要方向。从临床转化角度看，基于不同癌种Gln成瘾程度的差异、代谢影像学、Gln转运体（如SLC1A5、SLC7A8）表达水平以及免疫细胞浸润程度等进行患者分层，有助于实现精准医疗。随着对Gln代谢机制深入理解和更多生物标志物的发现，个性化靶向Gln代谢的治疗方案将为癌症患者带来新希望。