综述：羟丙基甲基纤维素（HPMC）在可持续药物合成中的应用——机理见解、绿色指标与展望

本综述系统评述了羟丙基甲基纤维素（HPMC）作为绿色、低成本介质在药物合成中的突破性应用。通过对比传统表面活性剂（如TPGS-750-M），HPMC凭借其独特的疏水口袋结构，显著提升了水相反应效率，涵盖金属催化（Pd、Cu、Ni）、无金属反应（酰胺偶联、SNAr）及光氧化还原催化等领域。文章结合机理分析、绿色指标（PMI、E因子、原子经济性）和工业前景，为HPMC推动可持续合成及水基技术在制药业的规模化应用提供了前瞻性视角。

　　

1. 引言

制药行业在人类健康领域占据核心地位，生物制剂市场预计至2028年将以每年8-10%的速度增长。这种快速扩张加剧了对药物递送和制造过程中可持续实践的迫切需求。石油衍生的有机溶剂在化学过程中占有机废物的80%以上，其环境负担促使学术界和工业界转向更安全、生态友好的替代方案，遵循绿色化学原则。

水作为一种良性且丰富的溶剂，具有独特的物理化学优势，包括高热容、极性和介电常数。这些特性通常能够加速反应动力学并提高选择性，例如经典的“水上”和“水中反应”范式。然而，有机分子的固有疏水性和中间体对水解降解的敏感性历来限制了其应用。表面活性剂辅助的水相催化作为一种解决方案应运而生，其中设计型表面活性剂如TPGS-750-M在实验室和工业规模上实现了多种转化。尽管取得了成功，这些系统有时需要共溶剂，成本高昂，且可能稳定性有限。

羟丙基甲基纤维素（HPMC）是一种半合成的非离子纤维素衍生物，作为低成本、可再生的替代品受到关注。与常规表面活性剂不同，HPMC在水中形成动态疏水口袋，无需共溶剂即可增溶底物和催化剂。最近的应用表明其在过渡金属催化、酰胺偶联、亲核芳香取代和光氧化还原化学中具有潜力，在温和条件下以极短的反应时间获得优异产率。

2. 水作为有机合成中的可持续反应介质

合成有机化学领域长期依赖有机溶剂作为主要反应介质，但这些溶剂的环境影响巨大。超过80%的化学过程有机废物来源于有机溶剂，其中许多是石油基且回收率低。这种依赖导致石油资源耗竭并带来重大环境危害。迫切需要减轻这些影响，推动学术界和工业界探索更安全、更环保的替代品。

最近，合成有机化学的研究转向开发催化、原子经济和环境友好的方法，而不牺牲反应效率。水作为一种可再生且无毒的资源，成为传统有机溶剂的有前途的替代品。其在化学合成中的应用得到其独特性质的支持，如高热容、极性以及增强反应选择性的能力。尽管有这些优势，水作为反应介质的作用受到疏水性有机化合物溶解性差以及敏感部分（如有机金属试剂）可能失活的限制。

Kobayashi及其同事探索了使用表面活性剂促进亲脂性有机化合物在水环境中的分配，从而实现反应性，同时引入共溶剂以改善底物溶解性和优化反应结果。然而，Lemal及其团队的研究表明，与水相比，环加成反应在有机溶剂中发生得更快和更具选择性。这为推进“水上化学”或“水中反应”铺平了道路，该术语用于描述非均相水系统中的加速反应。

“水上”和“水中”反应范式已经确立，后者在胶束催化的背景下尤为重要。在“水中”反应中，表面活性剂通过形成胶束，将反应物和催化剂浓缩在其疏水核心内，从而增强反应速率和选择性。这种方法已成功应用于过渡金属催化，允许减少金属负载并改善环境性能。在过去的二十年中，许多传统在有机溶剂中进行的有机转化已成功适应水介质。

3. 羟丙基甲基纤维素（HPMC）作为催化剂支持体

HPMC，也称为羟丙甲纤维素，是一种半合成的水溶性非离子纤维素基聚合物，其纤维素环中的三个羟基部分被羟丙基和甲基取代。其水溶性和凝胶特性取决于甲氧基与羟丙基的比例，赋予特定的羟丙甲纤维素独特属性。HPMC可溶于双极性非质子溶剂，在水中微溶，但在70至90°C的水中会形成凝胶状溶液。

尽管其首次商业可用性不明确，HPMC于1960年首次合成，使用18%氢氧化钠水溶液处理纯化木浆获得碱纤维素，随后依次加入甲基氯和环氧丙烷。这种良性可生物降解聚合物是一种多功能聚合物，广泛用于制药、消费品、农业、纺织和化妆品行业。HPMC在制药行业中常用作片剂包衣材料、粘合剂和各种配方中的缓释剂。它还用于建筑作为保水剂，在食品工业中作为乳化剂，以及在个人护理产品中作为增稠剂和稳定剂。由于HPMC的可食用性，它已被美国食品药品监督管理局认可作为口服、鼻腔、眼用和局部药物的药用辅料，因为它以受控方式将这些药物释放到胃肠道中。

为了提高反应效率，已采用多种方法，包括优化反应条件如温度、压力和反应物浓度。先前的发现表明，减少反应的随机布朗运动有可能提高反应产率并增强底物和催化剂的溶解性。此外，HPMC经过评估并证明满足高反应效率所需的最佳条件，并在金属和非金属催化的非均相系统中展示了多种底物的适用性。

4. HPMC的疏水和屏蔽效应改善金属催化系统中的催化

HPMC不仅被探索作为水中反应的替代品，还能够从其相应的金属盐或分子预催化剂形成金属纳米颗粒（NPs），通过其动态疏水口袋和屏蔽效应，产生优异的催化物种。AbbVie和Handa的工作展示了HPMC效率，率先形成催化活性的超细钯纳米颗粒（平均尺寸约1.5 nm），实现C–N连接，如Buchwald-Hartwig胺化。钯纳米颗粒在开发抗癌剂、抗菌剂和药物递送系统的催化中众所周知。

此外，HPMC的疏水口袋可以帮助稳定金属如Cu^I的氧化态，以超细纳米颗粒形式存在。假设在HPMC疏水核心中高浓度的反应物下，纳米颗粒可以稳定在其疏水表面上，形成高效催化剂并增强快速反应的催化过程。对于固体产品，通过简单过滤实现提取，无需使用有机溶剂。遵循这一假设，Braje及其团队探索了HPMC-Cu^I催化物种的稳定性和设计，用于高效的一锅叠氮-炔Huisgen环加成反应，从原位生成的有机叠氮形成1,4-二取代的1,2,3-三唑。

多年来，含氮杂环在制药、药物化学、生物化学和材料科学中一直保持理想的研究兴趣，其中1,2,3-三唑居首。尽管取代的三唑，尤其是1和4位的三唑，在医学中显示出巨大相关性， precisely用于HIV、癌症、惊厥、细菌感染和过敏。文献报告显示，“点击化学”类型的炔-叠氮环加成（AAc）与Cu^I物种形成活性催化剂，但铜在+1氧化态下具有伪稳定性。因此，需要通过还原剂（如胺、硼氢化钠、抗坏血酸钠、氢醌等）、特定配体或支持从Cu^II原位生成化学活性的+1氧化态。

将相对高浓度（3 wt%）的Cu^I盐（碘化亚铜）溶解在含水HPMC中，明显观察到盐的溶解性和均匀分散的超细Cu^I NPs的形成，平均尺寸约3.8 nm，位于HPMC表面。形成的催化剂Cu^I-HPMC通过以下技术进行表征：扫描透射电子显微镜基于高角度环形暗场成像（STEM-HAADF）、能量色散X射线光谱（EDS）、X射线光电子能谱（XPS）、X射线吸收光谱（XAS）、高分辨率透射电子显微镜（HRTEM）、核磁共振（NMR）、紫外-可见（UV-Vis）和红外（IR）光谱。分析显示，HPMC的疏水口袋用于Cu^I纳米颗粒的形成和稳定。Cu^I-HPMC对1,4-偶极环加成（CuAAc）反应的催化活性在各种底物上展示，具有优异产率和相当短的反应时间。优化研究使用溴化苄和苯乙炔在叠氮化钠存在下进行。更重要的是，通过简单过滤获得纯的分离产品。因此，利用这种快速且无有机溶剂的HPMC技术，药物化学家可以以高效、更安全、成本效益高且更可持续的方式获得三唑库。

5. 无金属反应——酰胺偶联和亲核芳香取代反应（S_NAr）

酰胺键形成是制药行业中必不可少且最常用的有机转化，归因于蛋白质对生物过程的重要性。HPMC已在水相中使用（1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基亚氨基氧基）二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐（COMU）作为偶联剂和2,6-卢剔啶作为碱进行酰胺偶联的密切研究。HPMC技术最有趣的好处之一是在极短的反应时间内（少于1分钟）提供优异的酰胺偶联产率，在标准实验室条件下有机溶剂使用极少，为过程化学提供了值得称赞的潜力。工业相关性通过成功放大ACT-462206失眠药物中间体以及在水相HPMC条件下合成Buspirone和Ipsapirone得到强调。这些例子说明了HPMC在不依赖有害溶剂的情况下在工业规模上提供API的潜力。

使用这种脲鎓型偶联剂COMU，HPMC用于制备由伯胺和仲胺与芳基、烷基和炔基羧酸结合获得的酰胺基化合物，具有优异产率和非常高选择性。制备了含有[3,5-双(三氟甲基)苯基]哌嗪化合物的活性药物成分，获得可量化产率。该过程进一步在100克规模上优化，ACT-462206的中间体（一种治疗失眠的药物候选物）通过简单过滤从苯胺衍生物中分离，无需使用有机溶剂。在1分钟反应后提供78%产率，值得注意的是，该特定底物的偶联反应先前报道在水相条件下困难。Braje及其团队进一步探索了HPMC技术用于清洁合成水相中活性药物成分的可行性，用于合成胺基药物中间体，总产率76%。采用高效的四步一锅合成路线制备该药物部分，其中氨基四氢萘最初在5分钟内Boc（叔丁氧羰基）保护，随后原位苄基化，然后Boc去保护通过氮杂迈克尔加成在14小时反应时间内得到最终产品。HPMC用于规避水相中氮杂迈克尔加成反应相关的问题，并且这在更短的反应时间内实现。氮杂迈克尔加成成功进行，无需羟基保护基和催化剂。

S_NAr反应是药物化学中第二广泛使用的反应类型，大多数活性药物成分在其合成中需要至少一次S_NAr反应。尽管作为无金属反应具有高度可持续反应条件的巨大优势，S_NAr通常在无机双极性非质子溶剂如DMSO、DMF、DMAc、1,4-二氧六环和NMP中进行。这些溶剂对人类构成高健康风险，并占制药行业释放的大量废物。通常已知其官能团耐受性降低，因为通常需要约80–130°C的高温才能完成，这也导致不必要的副反应。因此，需要保护基策略，从而导致复杂的后处理程序，使其经济性较差。为解决这一问题，AbbVie与Handa及其研究组的合作工作揭示了HPMC的卓越好处，使S_NAr在非常温和的反应条件下在极短的反应时间（10–25分钟）内实现，具有优异产率和出色的官能团耐受性。因此，羟丙甲纤维素技术证明S_NAr反应可以在不采用保护基策略的情况下实现，从而获得更简化的合成路线以进行后续修饰。

在水介质中的反应使用所有反应物的相同化学计量量以及低成本、良性的无机碱KOH（试剂）和0.1 wt% HPMC在温和温度下进行。因此，清楚揭示了该程序与有机溶剂中的反应相比的绿色性和可持续性。使用该方法研究了多样的底物范围，在短反应时间内提供优异产率，具有高选择性和广泛的官能团耐受性。此外，所有产率报告为分离产率。为验证这一发现，作者进一步展示了HPMC在API合成中的潜力，采用该程序合成两种抗焦虑精神药物，Bristol-Myers Squibb的Buspirone（Buspar?）和Ipsapirone。这些药物在一锅合成中在30分钟反应时间后以62%和76%的良好产率获得。此外，温和的碱性反应条件使得Ipsapirone的敏感磺酰胺部分稳定，水相HPMC因此为制药行业提供高效且可持续的技术。

6. 催化剂和试剂的封装用于水介质中的光氧化还原催化

受制药行业使用胶囊实现精确药物递送系统和保持活性药物成分稳定性的启发，Braje及其同事研究了含有HPMC胶囊的试剂用于制备药物活性分子的小库。这一变革性突破通过有机溶剂中的金属光氧化还原交叉偶联反应实现。在过去的十年中，光氧化还原催化领域重新兴起并迅速推进了现代合成有机化学。它在工业中提供了大量机会，并吸引了制药行业的巨大兴趣，归因于其后期功能化潜力及其对敏感药物成分的出色应用。该过程需要良性反应条件，具有高官能团耐受性和反应性。因此，水相HPMC已用于该领域的有机转化。

过去，已有由石蜡和蜡制成的试剂胶囊的报道，可实现良好的存储。然而，它们产生大量有毒废物，有时涉及复杂的操作程序。这些缺点导致了用于药物递送的HPMC胶囊的开发。胶囊按照文献描述制备，包含所有所需试剂的正确组合，用于三种不同的过渡金属催化反应：Buchwald?Hartwig、Suzuki?Miyaura和金属光氧化还原C–N交叉偶联在有机溶剂和水介质中。采用廉价市售空HPMC胶囊，提供可行的防氧气传输和湿气降解保护。为证明该程序的潜力和普遍性，将含试剂的HPMC胶囊应用于可见光辅助的光氧化还原催化。这涉及市售芳基溴与伯胺或仲胺的交叉偶联，以平行格式进行，使用MacMillan及其团队建立的金属光氧化还原胺芳基化程序。它以53%产率提供类药物分子的合成。还分离了四种多奈哌齐（用于治疗阿尔茨海默型痴呆）的类似物，中等产率22–45%。这种非常简单的过程不需要准备铱和镍催化剂的储备溶液以及繁琐的称量程序。

值得注意的是，HPMC胶囊避免了先前使用的有毒蜡和石蜡载体，并实现了药物相关支架的简化、平行合成。与DMA基系统相比，HPMC显著降低了E因子和PMI，提供了有竞争力的绿色替代方案，而不牺牲反应效率。

7. HPMC介导的有机转化的可持续性指标

最近，HPMC基系统已成为用于API合成的多种有机转化的通用水相平台，包括Pd催化的Buchwald-Hartwig胺化、Cu^I催化的叠氮-炔环加成（点击化学）、酰胺偶联、亲核芳香取代（S_NAr）、光氧化还原催化等。虽然定性分析描述符如“绿色”、“纯净”或“生物相容”通常用于强调这些系统的 benefits，但根据绿色化学原则，用定量可持续性指标支持这些声称至关重要。最广泛接受的指标是：

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  过程质量强度（PMI）= 使用的材料总质量 / 所需产品质量
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  E因子 = 废物质量 / 所需产品质量 = PMI -1
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  原子经济性（%）= 产品分子量 / 反应物分子量总和 x 100

废物指所有反应输入，不包括水，未成为所需产品的一部分。在此背景下，E因子是给定质量产品产生的实际废物量。根据绿色化学第一原则，理想E因子为零；因此，高PMI和E因子值表示更大的环境足迹和 less 可持续过程。同样，低原子经济性表示化学过程产生大量废物。传统有机溶剂中进行的反应与HPMC基水系统之间的代表性比较总结在表格中。超越反应产率和原子经济性，我们 meticulously 量化溶剂选择和单元操作实用性的影响，例如，简单过滤（HPMC系统）与色谱纯化（传统溶剂）在大多数考虑的反应类型中。然而，实际演示如何实现这一点见于使用Buchwald-Hartwig胺化的表格。

比较指标突出了HPMC-水系统作为制药相关有机转化反应介质的显著可持续性 benefits。关键分析显示，采用HPMC-水系统 consistently 实现过程质量强度（PMI）和E因子的 dramatic 1 到 3 数量级减少，与传统溶剂相比。质量效率的 profound 改进直接归因于后处理策略的范式转变：HPMC-水介质通过简单过滤实现产品分离，从而避免了传统方法环境足迹中占主导地位的有机溶剂萃取或色谱纯化产生的大量废物。结合可比较的原子经济性，这些发现强化了环境 benefits 不妥协合成效率。尽管有希望，这些指标应谨慎解释，因为水通常从E因子计算中排除，工业PMI值随规模、纯化策略和底物范围而变化；在本研究中，明确包括水以确保准确性并与传统有机溶剂的公平比较。

8. 结论与展望

羟丙基甲基纤维素（HPMC）通过将水的良性性质与动态胶束样特性相结合，已成为可持续合成化学的强大推动者。 across 多样反应——包括Buchwald-Hartwig胺化、CuAAC‘点击’化学、酰胺偶联、S_NAr转化和光氧化还原催化——HPMC在温和条件下提供异常短的反应时间、高分离产率和广泛的官能团耐受性。

挑战仍然存在。学术界之外的采用将需要 demonstrate 公斤级的稳健性，与现有表面活性剂的系统比较，以及考虑废物处理、重复使用和长期稳定性的技术经济分析。此外，HPMC介导的转化用于良好生产规范（GMP）的监管认可尚未建立。

未来机会。我们 anticipate 三个有希望的方向：

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  机理扩展——探索HPMC如何稳定其他过渡金属和生物系统如酶，潜在地创建化学酶系统。
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  过程强化——将HPMC技术集成到流动化学和连续制造平台中。
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  标准化基准测试——应用统一的可持续性指标将HPMC直接与TPGS-750-M、Savie和其他新兴表面活性剂进行比较。

通过解决这些差距，HPMC基催化可以从有前途的实验室工具转变为工业绿色化学的基石，为环境负责的API合成提供有效途径。