对映选择性螺旋骨架扩环：从芴酮到具有增强圆二色性的菲酮

本刊推荐：研究人员针对光学纯螺旋手性分子合成难题，开发了Sc(III)催化的动力学拆分/同系化新策略。该工作通过α-重氮酯与外消旋螺旋芴酮的对映选择性环扩张，同步获得光学富集螺旋芴酮和碳插入的螺旋菲酮，实现了高达98% ee的对映选择性和>19:1 dr的非对映选择性。所合成化合物展现显著的手性光学活性，其圆二色性gabs值最高达1.4×10-2，为手性光子器件提供了新材料体系。

　　

在有机化学的奇妙世界里，螺旋手性分子犹如微观尺度的螺旋楼梯，其独特的空间构型赋予了它们非凡的光物理性质。这类分子在圆偏振发光材料、手性传感器和不对称催化等领域展现出巨大应用潜力。然而，如何高效构建结构多样的光学纯螺旋分子，尤其是同时控制多个手性元素，一直是合成化学家面临的重大挑战。

传统合成策略往往难以兼顾多个手性中心的高效构建，且通常一次反应只能获得单一骨架结构。更棘手的是，现有的螺旋分子合成方法常常面临反应条件苛刻、对映选择性不理想或底物适用范围有限等问题。例如，Tanaka课题组曾报道铑(I)催化的不对称双[2+2+2]环加成反应构建[9]螺旋芴酮骨架，但收率和对映选择性均属中等；而Oestreich课题组尝试通过钯催化羰基化反应将轴向手性转化为螺旋手性时，却因高温导致消旋化而效果不佳。

针对这一系列挑战，四川大学化学学院冯小明/刘小华团队在《Nature Communications》上报道了一种创新的解决方案——通过手性Sc(III)催化剂实现外消旋螺旋芴酮的对映选择性同系化反应。该策略巧妙地将动力学拆分与骨架编辑相结合，不仅能够高对映选择性地获得螺旋芴酮，还能同步构建结构更为复杂的螺旋菲酮。

研究人员采用的关键技术方法包括：手性Sc(III)配合物催化体系优化、底物适用范围系统评估、X射线单晶衍射绝对构型确定、时间依赖密度泛函理论(TD-DFT)计算圆二色性机制，以及克级规模立体发散性合成。通过精心设计的N,N'-二氧化物配体与Sc(OTf)₃组合，实现了优异的对映体识别和区域选择性控制。

反应条件的优化探索

研究团队从[7]螺旋芴酮A1与甲基α-重氮酯B1'的模式反应出发，系统筛选了各类手性Sc(III)催化剂。结果发现，L-哌啶酸衍生的配体在反应活性和对映选择性方面表现最优，而位阻较大的2,6-二异丙基苯胺取代基则会完全抑制反应。通过在对位引入萘基等共轭基团扩展手性空腔，显著提升了反应的对映选择性和非对映选择性。最终确定以1,1,2,2-四氯乙烷为溶剂、0°C反应的最佳条件，产物C1的对映选择性高达98%，回收底物A1的对映选择性达94%。

螺旋芴酮的底物适用范围

在最优条件下，研究人员系统考察了各类螺旋芴酮的底物适应性。结果表明，芳环上取代基的位置对反应结果影响较小，但4,4'-位取代的底物需要牺牲部分转化率或光学活性。给电子烷基取代的底物反应活性更高，仅需4-5小时即可完成，而吸电子芳基取代则需要8-12小时。所有反应均能以42-50%的收率获得目标产物，非对映选择性为4.9:1至13.7:1，对映选择性达91-99%。值得一提的是，该策略还可成功应用于噻吩、呋喃杂环融合的螺旋芴酮以及萘融合的[9]螺旋芴酮。

不对称螺旋酮的区域选择性控制

对于不对称[6/7]螺旋芴酮，该催化体系展现出优异的区域选择性。研究发现，(M)-构型芴酮通常作为惰性对映体被回收(36-54%收率，67-98% ee)，而(P)-构型则优先参与同系化反应，其中较小取代基(Ar₂)迁移生成季碳中心，产物收率和对映选择性均达93-95%。特别有趣的是，在[6]螺旋芴酮A24的反应中，还观察到融合芳基迁移生成的副产物C24'，通过单晶衍射证实了其(M,S)构型。

α-重氮酯的结构多样性

研究团队还深入探索了α-重氮酯的取代基效应。发现带有给电子取代苄基的重氮酯反应活性更高，5小时内即可完成转化，而吸电子基团取代的底物则需要9-54小时。间位和对位取代均能良好耐受，所得螺旋菲酮D1-D25的对映选择性达95-99%。值得注意的是，2-萘基和1-萘基取代的底物都能成功嵌入螺旋结构，后者虽需更长时间但表现出极高的立体选择性(高达19:1 dr, 98-99% ee)。

克级合成与衍生化应用

通过克级规模实验，研究人员实现了螺旋芴酮A1和螺旋菲酮C1所有立体异构体的立体发散性合成。使用Sc(III)/NO-3或Sc(III)/ent-NO-3催化剂，可分别获得(P,S)-C1或(M,R)-C1以及相应的(M)-A1或(P)-A1。更有意义的是，将回收的光学活性M-A1和P-A1重新投入反应体系，经完全转化后可分别获得(S,M)-C1和(R,P)-C1，非对映选择性超过19:1，对映选择性达97%，从而实现了四个立体异构体的便捷制备。

手性光学性质的深度解析

圆二色光谱研究显示，[7]螺旋芴酮(M)-A1与其对映体(P)-A1在二氯甲烷中呈现完美的镜像对称关系。TD-DFT理论计算表明，环扩张后[7]螺旋菲酮C1的|g_abs|值增强源于两个关键因素：更高的|m|/|μ|比值（磁偶极矩与电偶极矩之比）以及更小的θ角（m与μ之间的夹角），使得磁跃迁贡献和偶极排列协同增强。系统研究发现，取代基的位置和空间效应对手性光学性质具有显著调控作用。从2-位到6-位引入甲基，|g_abs|值从8.3×10^-3降至5.2×10^-3；而在4,4'-位引入苯基等大位阻基团，则能逐步增强不对称因子。

此外，部分产物还表现出圆偏振发光(CPL)活性。(P,S)-C1和(M,R)-C1在500 nm处发光不对称因子|g_lum|为3.6×10^-4，而(P,R)-C1和(M,S)-C1的CPL发射峰红移至505 nm，|g_lum|值为3.8×10^-4。特别值得注意的是，化合物(P,S)-C19在该系列中表现出最强的CPL发射，|g_lum|值达1.1×10^-3（560 nm），表明这些螺旋分子在基态和激发态均能保持其手性特征。

这项研究通过创新的催化对映选择性同系化策略，成功解决了螺旋手性分子合成中的多个关键难题。该方法的独特价值在于：一是实现了动力学拆分与骨架编辑的完美结合，同步获得两类有价值的螺旋分子；二是展现了优异的底物普适性和立体控制能力，特别是对不对称螺旋酮的区域选择性调控；三是通过系统的构效关系研究，揭示了分子结构与手性光学性能之间的内在关联，为设计高性能手性功能材料提供了重要理论基础。这项技术不仅拓展了螺旋分子合成的方法学边界，更为手性光子学和材料科学的发展注入了新的活力。