循环免疫细胞与乳腺癌风险的孟德尔随机化研究：CD4+终末分化淋巴细胞的关键保护作用

本研究采用两样本孟德尔随机化（MR）方法，利用大规模基因组关联研究（GWAS）数据，系统评估了731种免疫细胞表型与乳腺癌（BC）风险的因果关联。研究发现CD4RA+终末分化CD4+T细胞（TD）等免疫表型具有显著保护作用（OR=0.9809），为乳腺癌免疫预防提供了新的遗传学证据。通过逆方差加权（IVW）、加权中位数等多种MR方法验证，结果稳健可靠。

　　

引言

乳腺癌（BC）是全球女性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其发病机制涉及遗传、激素、环境等多因素交互作用。近年来，循环免疫细胞作为肿瘤免疫微环境（TME）的动态指标，在肿瘤发生发展中的作用日益受到关注。本研究通过孟德尔随机化（MR）方法，以遗传变异为工具变量（IV），探究免疫细胞与乳腺癌之间的因果关联，为早期干预提供新思路。

材料与方法

数据来源于公开的基因组关联研究（GWAS）数据库，包括563,085例欧洲裔个体的免疫细胞表型数据和90,969例乳腺癌病例的遗传数据。研究筛选出132个与免疫表型显著相关的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量，并采用逆方差加权（IVW）、加权中位数、MR-Egger回归等方法进行因果估计。通过Cochran Q检验、漏斗图及留一法敏感性分析评估异质性和多效性。

结果

1. 1.
   免疫表型对乳腺癌的因果效应
   IVW分析显示，CD4RA⁺终末分化CD4⁺T细胞（TD）与乳腺癌风险呈显著负相关（OR=0.9809，95%CI：0.9668–0.9952，P=0.0089）。该保护效应在加权中位数（OR=0.9776）和简单模式分析中均得到验证。其他具有保护作用的免疫表型包括CD24⁺CD27⁺活化B细胞、CD62L^?树突状细胞（DC）及CD28^?CD127^?CD25⁺⁺CD8^brightT细胞等。
2. 2.
   反向MR分析
   反向MR未发现乳腺癌对免疫表型的显著因果效应，支持了因果关系的单向性。
3. 3.
   敏感性分析
   留一法分析表明，剔除任一SNP均未显著改变总体估计值。漏斗图对称分布提示无显著多效性，MR-Egger回归截距项无统计学意义，进一步验证了结果的稳健性。

讨论

本研究首次通过大规模MR分析系统揭示了循环免疫细胞在乳腺癌中的因果作用。CD4RA⁺TD CD4⁺T细胞作为 na?ve T细胞亚群，可能通过增强免疫监视功能抑制肿瘤发生。其他保护性免疫表型（如双阴性T细胞、HLA-DR⁺CD4⁺T细胞）与既往研究结果一致，凸显了先天性与适应性免疫应答的协同抗肿瘤机制。研究局限性包括样本仅限于欧洲人群，未来需拓展至多族群队列。

结论

循环免疫细胞（特别是CD4⁺终末分化淋巴细胞）是乳腺癌的潜在保护性因素。这些发现为开发基于免疫表型的乳腺癌风险预测模型及精准预防策略提供了重要依据。后续研究可整合多组学数据，深入探索免疫细胞亚群在肿瘤微环境中的动态调控机制。