糖尿病与良性阵发性位置性眩晕的遗传水平因果关联：一项孟德尔随机化研究

本研究采用两样本孟德尔随机化（TSMR）方法，基于芬兰基因组（FinnGen）数据库的大规模全基因组关联研究（GWAS）数据（样本量超40万），通过逆方差加权（IVW）等多种统计方法分析，发现1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）与良性阵发性位置性眩晕（BPPV）之间无显著遗传因果关联（P值均>0.05），敏感性分析结果稳健。为糖尿病与BPPV的病因学关系提供了遗传学层面的新证据。

　　

引言：探索糖尿病与眩晕的潜在关联

良性阵发性位置性眩晕（BPPV）作为最常见的外周性眩晕疾病，其典型特征为由特定头位变化诱发的短暂旋转性眩晕及眼震。该病年发病率达0.6%，虽属良性病变，却显著影响患者日常生活并加重医疗负担。糖尿病（DM）作为以持续性高血糖为特征的代谢性疾病，近年研究发现其与BPPV可能存在潜在关联。临床回顾性研究显示2型糖尿病（T2DM）患者BPPV发生率高达46%，动物实验也提示糖尿病可能通过微血管病变影响前庭终末器官。然而，观察性研究易受混杂因素干扰，两者是否存在遗传层面的因果关联尚不明确。本研究首次采用孟德尔随机化（MR）方法，利用芬兰基因组（FinnGen）数据库的大规模全基因组关联研究（GWAS）数据，从遗传学角度探究1型糖尿病（T1DM）、T2DM与BPPV的因果关系。

材料与方法：严谨的遗传学因果推断设计

研究采用两样本MR（TSMR）分析框架，所有遗传数据均来自FinnGen数据库R12版本。BPPV病例依据国际疾病分类第十版（ICD-10）代码H81.1确定，糖尿病诊断遵循美国糖尿病协会标准。最终纳入样本量分别为：BPPV组486,845人（病例12,006，对照474,839），T1DM组408,210人（病例4,721），T2DM组486,367人（病例82,878）。所有参与者均为欧洲裔。

工具变量（IVs）筛选遵循三大核心假设：关联性假设（IVs与暴露因素强相关）、独立性假设（IVs独立于混杂因素）、排他性假设（IVs仅通过暴露因素影响结局）。具体筛选标准包括：选取全基因组显著性水平<5×10^-6的单核苷酸多态性（SNPs），通过连锁不平衡（LD） clumping（r² <0.001，距离10,000 kb）确保SNPs独立性，并排除与BPPV相关表型（如高血压、年龄等）关联的SNPs。最终保留F统计量>10的强工具变量，有效避免弱工具偏倚。

统计分析以逆方差加权（IVW）法为主要方法，辅以加权中位数法、MR-Egger回归、加权模式法等补充验证。通过Cochran Q检验评估异质性，MR-Egger截距检验和MR多效性残差和异常值（MR-PRESSO）算法检测水平多效性，留一法敏感性分析确保结果稳定性。所有分析均使用R软件TSMR包完成，显著性阈值设为P<0.05。

结果：遗传数据揭示无显著因果关联

经过严格筛选，最终纳入分析的SNPs其F统计量范围在21.68-50.39之间，均满足强工具变量要求。IVW法结果显示，T1DM与BPPV之间无显著遗传关联（β=0.105, P=0.151, OR=1.110, 95% CI: 0.962-1.281）。虽然加权中位数法呈现边缘显著性（P=0.031），但其他验证方法均支持IVW结论。同样地，T2DM与BPPV亦无显著因果关系（β=0.019, P=0.282, OR=1.019, 95% CI: 0.985-1.055）。散点图直观展示了个体SNP效应估计值的一致性分布趋势。

敏感性分析进一步验证了结果的可靠性。MR-PRESSO分析在T2DM与BPPV关联中检测到3个异常SNP（rs62432757、rs76682525、rs7901883），剔除后结果未发生本质改变。Cochran Q检验显示无显著异质性（P>0.05），MR-Egger回归未发现水平多效性证据（截距P>0.05）。留一法敏感性分析表明，排除任一SNP均不会对总体结果产生实质性影响，证明MR估计值具有良好稳定性。

反向MR分析同样显示，BPPV对T1DM或T2DM均无显著遗传效应（P>0.05），且无异质性和多效性问题，进一步支持双向无因果关联的结论。

讨论：遗传证据与临床观察的辩证思考

本研究首次通过MR方法系统探讨糖尿病与BPPV的遗传因果关系，结果未支持两者在遗传水平存在直接关联。这一发现与部分临床观察研究存在差异，可能源于观察性研究无法完全控制的混杂因素，如年龄、病程、并发症等。已知糖尿病病程越长，前庭功能障碍越明显，动物实验也证实糖尿病可引起耳石器官形态学改变，包括I型毛细胞丢失。此外，糖尿病继发的骨质疏松可能影响耳石代谢，而某些降糖药物的耳毒性作用也可能干扰前庭功能。这些非遗传因素或许是临床观察到糖尿病与BPPV关联的重要原因。

研究局限性包括样本仅限于欧洲人群，T1DM病例数相对较少（4,721例），且未涵盖妊娠糖尿病等特殊类型。未来需要更多种族人群数据和更精细的亚型分析来验证结论。尽管遗传层面未发现直接因果关联，但糖尿病可能通过代谢紊乱、血管病变、药物影响等非遗传途径参与BPPV的发生发展，这一机制值得深入探索。

结论：为疾病病因学提供新视角

本研究通过高质量的遗传学证据表明，T1DM和T2DM与BPPV之间不存在遗传层面的因果关联。这一发现为理解两种疾病的独立发病机制提供了重要依据，同时提示临床观察到的关联可能主要源于非遗传因素。未来研究应聚焦糖尿病通过代谢途径、血管病变、药物影响等非遗传机制对BPPV的作用，为疾病预防和治疗提供新思路。