甲氨蝶呤治疗骨关节炎的有效性与安全性：随机对照试验的系统评价与Meta分析

本综述通过对15项随机对照试验（RCT）共1591名参与者的Meta分析，系统评估了甲氨蝶呤（MTX）干预骨关节炎（OA）的疗效与安全性。结果显示，与对照组相比，MTX能显著降低治疗无效率（RR: 0.40, P=0.004）、减轻疼痛（VAS评分WMD: -0.66, P=0.002）、改善关节僵硬（WOMAC僵硬评分WMD: -0.72, P<0.00001）和关节功能（WOMAC功能评分WMD: -7.72, P=0.01），且不良事件发生率无统计学差异（RR: 1.04, P=0.78）。研究表明低剂量MTX可作为OA症状控制和功能改善的安全有效选择，为缺乏疾病修饰药物（DMOADs）的OA治疗提供了新思路。

　　

背景

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种在中老年人群中高发的慢性关节疾病，以进行性软骨退化、软骨下骨重塑和骨赘形成为特征，导致关节疼痛、僵硬、功能障碍和生活质量下降。随着全球人口老龄化，OA带来的社会经济负担日益加重，但目前尚无能够改变疾病进程的疗法，尤其是对于中重度OA患者。近年来的证据表明，滑膜炎症是OA症状和进展的核心驱动因素，这引发了对甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）的兴趣。MTX是一种在类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）中广泛应用且安全性良好的低剂量抗炎药物。初步研究提示MTX可能缓解OA相关疼痛，但随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）的结果不一致且数量有限。鉴于近期有新RCT发表以及现有结果的异质性，迫切需要一项更新的系统评价和Meta分析来阐明MTX在OA中的疗效和安全性，并为未来临床试验设计提供信息。

方法

本研究严格按照在PROSPERO注册的方案（CRD42021232748）和PRISMA指南进行。检索了PubMed、ClinicalTrials.gov、Web of Science、Cochrane图书馆等多个数据库，时间截至2025年3月1日，以寻找MTX治疗OA的RCT。纳入标准为：诊断为OA的患者；实验组干预为MTX或MTX联合常规治疗，对照组干预为空白、安慰剂或常规治疗；结局指标包括疼痛、功能、关节僵硬、无效率和不良事件等相关指标；研究设计为RCT。使用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献的方法学质量进行评价。采用Cochrane协作网推荐的Review Manager (RevMan) 5.3软件进行Meta分析。对于二分类变量计算相对危险度（Relative Risk, RR）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI），连续变量采用均数差（Weighted Mean Difference, WMD）及其95% CI进行分析。通过χ2检验和I2统计量评估异质性。当无异质性（P > 0.1, I2 < 50%）时采用固定效应模型；存在异质性（P ≤ 0.1, I2 ≥ 50%）时，首先探讨异质性来源，若无临床异质性则采用随机效应模型并谨慎解释结果。

结果

经过系统检索和筛选，最终纳入了15项RCT，共涉及1591名参与者。研究规模在20至100人之间。给药途径方面，部分研究采用关节腔内注射MTX，其余为口服给药。

疗效分析结果显示：

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  无效率：4项研究报告了无效率。Meta分析显示，MTX组的无效率显著低于对照组[RR: 0.40, 95% CI (0.24, 0.67), P = 0.004]，异质性较低（I2 = 25%）。
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  疼痛：12项研究报告了视觉模拟评分（Visual Analog Scale, VAS）。MTX组的VAS评分显著低于对照组[WMD: -0.66, 95% CI (-1.08, -0.24), P = 0.002]，但异质性较高（I2 = 89%）。5项研究报告了WOMAC疼痛评分，两组间差异无统计学意义[WMD: -2.05, 95% CI (-4.14, 0.04), P = 0.05]，异质性极高（I2 = 92%）。
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  僵硬：4项研究报告了WOMAC僵硬评分。MTX组的僵硬评分显著低于对照组[WMD: -0.72, 95% CI (-1.04, -0.41), P < 0.00001]，异质性低（I2 = 16%）。
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  功能：4项研究报告了WOMAC功能评分。MTX组的功能评分改善显著优于对照组[WMD: -7.72, 95% CI (-13.56, -1.87), P = 0.01]，异质性高（I2 = 89%）。
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  安全性：12项研究报告了不良事件。MTX组与对照组的不良事件发生率无统计学差异[RR: 1.04, 95% CI (0.77, 1.42), P = 0.78]，异质性极低（I2 = 0%）。

讨论

本Meta分析结果表明，低剂量MTX在改善OA核心症状方面具有优势，包括降低治疗失败风险、减轻疼痛、缓解关节僵硬和改善功能状态，且安全性特征与对照组相当。这为MTX作为OA潜在治疗策略提供了有力支持。

对结果差异性的可能解释包括：测量工具敏感性不同（VAS为连续变量，通常比WOMAC的等级评分具有更高的统计效力）；纳入研究的异质性较大，体现在MTX剂量（7.5–25 mg/周）、给药途径（口服或关节内注射）、治疗时长（4–52周）、OA严重程度以及是否联合使用非甾体抗炎药（NSAIDs）或叶酸等方面。

本研究也存在一些局限性。多数研究的方法学质量存在变异，仅少数研究明确实施了分配隐藏和双盲，可能导致测量偏倚。研究随访时间普遍较短，难以评估MTX对OA结构进展的长期影响。干预方案存在异质性，影响了结果的普适性。纳入人群主要为膝OA患者，缺乏髋、手等其他部位OA的证据。此外，未能进行亚组分析探讨剂量、人群等潜在效应修饰因子。

近年来，对OA发病机制的理解已从单纯的“机械磨损”转向包含慢性低度炎症的观点，滑膜炎、促炎细胞因子和免疫细胞浸润被认为是重要驱动因素。MTX的抗炎和免疫调节作用（如抑制AICAR转甲酰酶、增加腺苷释放、调节T细胞功能等）可能通过抑制滑膜炎来缓解症状，这与其在RA中的作用机制有相似之处。因此，MTX可能特别适用于具有“炎症表型”的OA患者，例如那些存在影像学滑膜炎或炎症标志物升高的患者。

近期发表的高质量RCT结果不尽相同。一项针对手OA伴滑膜炎的研究（METHODS试验）发现，20 mg MTX治疗6个月可中度减轻疼痛。另一项针对膝OA的研究（PROMOTE研究）显示，MTX治疗6个月能显著改善疼痛、僵硬和功能。然而，一项为期52周的膝OA研究则未发现MTX在改善疼痛或滑膜炎方面优于安慰剂，但亚组分析提示基线疼痛较重的患者可能有获益趋势。

结论

综上所述，当前证据表明，低剂量甲氨蝶呤（MTX）在缓解骨关节炎（OA）疼痛、改善关节功能和僵硬方面显示出积极效果，且安全性良好，与对照组无显著差异。尽管存在研究异质性和方法学局限性，但本研究结果为MTX作为OA，特别是可能具有炎症特征的亚组患者的一种治疗选择提供了支持。MTX作为一种经典药物的再定位，为OA从单纯对症治疗向针对炎症机制的策略转变提供了可能。未来的研究需要聚焦于识别获益人群、优化治疗方案、评估长期疗效和结构修饰作用，从而推动OA的个性化治疗进展。